Descoperirea unei noi proteine ar putea îmbunătăți terapiile antitrombotice
Medicamentele antiplachetare reprezintă una dintre principalele strategii utilizate pentru a preveni formarea trombului la persoanele care au suferit un atac de cord sau un accident vascular cerebral, precum și la cei cu afecțiuni cardiovasculare cu risc trombotic crescut.
Aceste tratamente acționează prin reducerea capacității plachetelor de a se aglomera și de a forma cheaguri care pot obstrucționa arterele. Totuși, utilizarea lor crește și riscul de sângerare, o complicație frecventă care limitează aplicarea acestora în anumite cazuri și rămâne una dintre cele mai mari provocări în cardiologie.
Recent, o cercetare realizată de specialiști de la Institutul de Cercetare Sant Pau (IR Sant Pau) și de la Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV) a identificat o nouă proteină implicată în activarea plachetelor, care ar putea contribui la dezvoltarea unor terapii antitrombotice mai sigure. Studiul, publicat în revista European Heart Journal, demonstrează pentru prima dată că proteina LRP5, cunoscută pentru rolul său în calea de semnalizare WNT, este direct implicată în agregarea plachetelor și în formarea trombului arterial.
„Am observat că atât ștergerea genetică a LRP5, cât și inhibarea sa farmacologică reduc semnificativ activarea plachetelor și formarea trombului în modele preclinice, dar cu un impact mult mai mic asupra sângerării în comparație cu agenții antiplachetari clasici precum aspirina sau clopidogrel”, a declarat Dr. Maria Borrell-Pages, cercetător la IR Sant Pau și CIBERCV și autor corespunzător al studiului.
Pentru a studia rolul LRP5 în activarea plachetelor, cercetătorii au combinat modele murine deficiente în această proteină cu experimente efectuate pe sânge și plachete umane. Analizele au arătat că absența LRP5 reduce semnificativ capacitatea plachetelor de a adera la colagen și de a se aglomera după stimularea cu ADP și colagen, două dintre principalele mecanisme implicate în formarea trombului.
Unul dintre cele mai relevante rezultate a fost observat în modelele experimentale de tromboză arterială. În timp ce animalele normale dezvoltau o occluzie completă a arterei carotidiene în aproximativ 21 de minute, șoarecii deficienți în LRP5 nu au reușit să blocheze complet vasul în timpul celor 30 de minute ale experimentului. În plus, cercetătorii au observat o depunere mai mică de plachete și fibrinogen pe peretele vascular, consolidând efectul antitrombotic asociat cu inhibarea LRP5.
„Ceea ce observăm este că LRP5 participă la mecanisme centrale ale activării și comunicării plachetare”, explică Dr. Maria Borrell-Pages. „Inhibarea acestei proteine alterează procesele cheie necesare pentru stabilizarea și amplificarea formării trombului.”
Experimentele efectuate cu sânge uman au prezentat rezultate similare. Inhibarea farmacologică a LRP5 a redus atât agregarea plachetelor, cât și formarea trombului în condiții de flux crescut, reproducând comportamentul observat în modelele animale.
Mai mult, impactul asupra sângerării a fost evident mai mic decât cel observat cu agenții antiplachetari clasici. În modelele animale, timpul de sângerare a fost mult mai scurt în comparație cu cel înregistrat după tratamentul cu acid acetilsalicilic sau clopidogrel, subliniind potențialul LRP5 ca nouă țintă terapeutică pentru dezvoltarea unor strategii antitrombotice mai sigure.
Un alt aspect important al studiului este identificarea unei interacțiuni directe între LRP5 și receptorul P2Y12 al plachetelor, unul dintre principalele ținte terapeutice ale agenților antiplachetari utilizați în prezent la pacienții cu risc cardiovascular. Medicamentele precum clopidogrel, prasugrel și ticagrelor acționează tocmai prin blocarea acestui receptor pentru a preveni activarea și agregarea plachetelor.
Experimentele realizate de echipele IR Sant Pau și CIBERCV au demonstrat că LRP5 ajută la reglarea funcției P2Y12 în timpul activării plachetelor. Cercetătorii au observat că atunci când LRP5 este blocat sau absent, P2Y12 își pierde parte din capacitatea de a transmite semnalele care activează și aglomerează plachetele, ceea ce reduce semnificativ formarea trombului.
De asemenea, plachetele deficitare în LRP5 au prezentat alterări în eliberarea moleculelor stocate în granule, un proces necesar pentru a amplifica formarea trombului. Cercetătorii au detectat o eliberare mai mică de serotonină și proteine asociate cu activarea plachetelor, precum și modificări în fosforilarea VASP, un marker funcțional strâns legat de activitatea P2Y12.
„Acest lucru ne arată că LRP5 acționează ca un regulator cheie al răspunsului plachetar”, explică Dr. Maria Borrell-Pages. „Nu blocăm direct mecanismele clasice de coagulare, ci modulăm procesele care ajută la amplificarea și stabilizarea formării trombului.” Această descoperire deschide o nouă linie de cercetare în tromboză: „Posibilitatea de a acționa asupra proteinelor de reglare implicate în activarea plachetelor, și nu doar asupra receptorilor clasici, ar putea ajuta la dezvoltarea unor terapii mai selective în viitor.”
Autorii subliniază că studiul se află încă în stadiu preclinic și că sunt necesare cercetări suplimentare înainte ca aceste descoperiri să poată fi traduse în practică clinică. LRP5 participă la multiple funcții fiziologice, inclusiv în procesele cardiovasculare, neuronale și ale metabolismului osos, ceea ce înseamnă că dezvoltările terapeutice viitoare vor trebui să caute strategii selective care să vizeze în mod specific plachetele.
Cu toate acestea, studiul poziționează LRP5 ca o nouă potențială țintă terapeutică în tromboză și oferă o nouă abordare pentru a încerca să reducă una dintre principalele probleme asociate cu tratamentele antiplachetare actuale: riscul de sângerare. În practica clinică, mulți pacienți cu risc cardiovascular crescut necesită tratamente prelungite pentru a preveni noi evenimente trombotice, dar riscul crescut de sângerare limitează uneori utilizarea sau intensitatea terapeutică a acestora.
Posibilitatea de a încetini formarea trombului fără a altera semnificativ hemostaza fiziologică este tocmai unul dintre principalele obiective ale cercetărilor cardiovasculare actuale. Relevanța acestei abordări a fost subliniată chiar de European Heart Journal, care a însoțit publicarea studiului cu un editorial independent concentrat pe dezvoltarea unor noi strategii antitrombotice capabile să reducă riscul de sângerare asociat cu tratamentele convenționale.
„Lucrarea noastră deschide o nouă cale pentru explorarea unor tratamente antitrombotice potențial mai selective și mai sigure”, concluzionează Dr. Maria Borrell-Pages. „Deși suntem încă în stadiu experimental, identificarea mecanismelor de reglare a activării plachetelor, cum ar fi LRP5, ne poate ajuta să dezvoltăm terapii mai precise în viitor.”
