Direcționarea procesului inflamator specific tumorii poate preveni rezistența la medicamente în cancerul de colon
Medicamentele de chimioterapie care vizează o mutație comună în cancerul colorectal își pierd rapid eficacitatea la pacienți, ducând la recidive.
Un nou studiu preclinic realizat de cercetătorii de la Weill Cornell Medicine și MD Anderson Cancer Center arată că tumorile colorectal găsesc adesea multiple modalități de a supraviețui tratamentului, inclusiv mutații genetice suplimentare și activarea căilor celulare asociate în mod obișnuit cu inflamația și regenerarea. Direcționarea acestui proces inflamator specific tumorii ar putea îmbunătăți eficacitatea unor terapii anticancer și ar putea preveni rezistența la medicamente.
Aproape jumătate dintre pacienții cu cancer colorectal au o mutație în gena KRAS, care determină celulele normale să crească și să se împartă necontrolat, formând tumori. Inhibitorii KRAS se leagă de proteinele KRAS mutate, inactivează aceste proteine și opresc diviziunea celulară care stimulează creșterea tumorilor în cancerul de colon. Studiul, publicat pe 21 mai în Cancer Cell, a arătat că tumorile tratate cu medicamente inhibitoare KRAS reușesc să evite moartea prin declanșarea unor modificări celulare asociate inflamației.
„Observăm multe modificări genetice în tumorile pacienților care urmează tratament, dar vedem și răspunsuri adaptative non-genetice în tumorile rezistente la medicamente”, a declarat Dr. Lukas Dow, profesor de biochimie în medicină la Weill Cornell, care a condus studiul. „Modificările genetice apar adesea într-un subset mic de celule, dar răspunsul adaptativ inflamator este mai general. Când inhibăm acest proces în modelele preclinice, dezvoltarea rezistenței la medicamente este redusă.”
Cercetătorii au analizat mutațiile și expresia genelor în probele de biopsie colorectal de la pacienți, prelevate înainte, în timpul și după tratament, pentru a înțelege cum ocolesc tumorile efectele inhibitorilor KRAS.
„Am dorit să înțelegem exact cum tumorile scapă acestor medicamente, astfel încât să ne putem anticipa evoluția”, a adăugat Dr. Salvador Alonso, co-autor al studiului. „Ceea ce am descoperit a fost mai complex și mai instructiv decât ne-am așteptat.”
Echipa a constatat că, deși unele tumori rezistente aveau copii suplimentare ale genei KRAS, mutațiile dobândite erau rare. Interesant este că unele tumori aveau atât modificări genetice, cât și non-genetice, evidențiind provocarea identificării și abordării cauzelor eșecului tratamentului. Modificările genetice sunt alterări ale secvenței ADN-ului, în timp ce modificările non-genetice afectează modul în care aceste instrucțiuni sunt utilizate fără a schimba codul ADN-ului de bază.
Pentru că mutațiile genetice nu erau factorul decisiv, cercetătorii au analizat mecanismele non-genetice care ar putea ajuta tumorile să se adapteze la inhibitorii KRAS. Prin analiza sutelor de mii de celule individuale din secțiuni de tumori, au observat schimbări consistente în exprimarea genelor în timpul unei etape timpurii a tratamentului. În mod notabil, transcrierile legate de inflamație au crescut în celulele maligne ale tumorii în timpul acestei etape timpurii, apoi adesea au scăzut după dezvoltarea rezistenței.
Apoi, cercetătorii au investigat dacă celulele imune recrutate la locul tumorii pentru a combate cancerul ar putea cauza creșterea factorilor inflamatori sau dacă celulele canceroase în sine erau responsabile. Au realizat experimente pe organoizi, care sunt celule maligne colorectal cultivate într-o matrice tridimensională, fără expunerea la alte celule. Echipa a observat aceeași creștere a exprimării genelor legate de inflamație imediat după tratament.
„Când blocăm acești semnale inflamatorii în organoizii tratați cu inhibitori KRAS, observăm o reducere a rezistenței la medicamente”, a spus Dr. Dow. „Acest rezultat sugerează că medicamentul determină modificări în interiorul celulelor tumorale care, în cele din urmă, contribuie la apariția rezistenței la acel medicament.”
Cercetătorii au testat medicamente care inhibă kinazele implicate în semnalizarea inflamației și au identificat TBK1 ca fiind o țintă promițătoare. Atunci când au combinat un inhibitor TBK1 cu un inhibitor KRAS în modele de tumori derivate de la pacienți, creșterea celulelor canceroase a încetinit semnificativ comparativ cu utilizarea fiecărui medicament individual. Este important de menționat că echipa a arătat că semnalul inflamator TBK1 provine din interiorul celulelor tumorale, așa că direcționarea acestuia poate perturba alarma internă a cancerului fără a suprima în mod larg sistemul imunitar al pacientului.
„În loc să interferăm cu sistemul imunitar în ansamblu, credem că blocarea selectivă a declanșatorului inflamator indus de medicament ar putea preveni celulele tumorale să se adapteze la tratament și ar putea ajuta la îmbunătățirea rezultatelor cu inhibitorii KRAS”, a concluzionat Dr. Dow.
