Genele asociate cu un indice de masă corporală mai mic indică o nouă direcție în studiul obezității
Cercetătorii analizează modul în care un receptor de semnalizare lipidică legat de tensiunea arterială, rezistența la insulină și creșterea în greutate ar putea deschide o nouă cale pentru tratarea sindromului metabolic, însă terapiile umane necesită încă teste clinice.
O recenzie recent publicată în revista Cardiology in Review subliniază receptorul cu proteine G GPR75 ca o potențială țintă terapeutică pentru sindromul metabolic (MetS) și obezitate.
MetS cuprinde o gamă de condiții, inclusiv obezitate, hipertensiune arterială, rezistență la insulină și colesterol ridicat. De asemenea, crește riscul de diabet, boli cardiovasculare (CVD) și accident vascular cerebral. Deși mai multe tratamente sunt disponibile, sunt necesare eforturi pentru a identifica ținte medicamentoase mai eficiente și specifice. În acest context, GPR75, un receptor selectiv pentru acidul 20-hidroxieicosatetraenoic (20-HETE), pare a fi o țintă promițătoare.
20-HETE este un lipid bioactiv care joacă un rol important în dezvoltarea obezității și hipertensiunii. Legarea GPR75/20-HETE declanșează o cascadă de semnalizare responsabilă pentru diverse funcții fiziologice. S-a demonstrat că legarea lor în modele experimentale promovează disfuncția vasculară, remodelarea și hipertensiunea, fiind, de asemenea, implicată în obezitate, stres oxidativ și inflamație. Recenzia actuală a examinat semnalizarea GPR75/20-HETE și a oferit perspective asupra țintirii GPR75 pentru tratamentul MetS și obezității.
Enzimele din familia citocromului P450 4 (CYP4) catalizează sinteza 20-HETE din acidul arahidonic. În vasculatură, generarea de 20-HETE are loc în principal în celulele musculare netede vasculare (VSMC) și este limitată în condiții non-hipoxice, dar crește în condiții ischemice sau hipoxice. În celulele endoteliale (EC), legarea GPR75/20-HETE induce disocierea proteinei GTP-ază 11, permițând asocierea dintre GPR75 și proteina de interacțiune cu kinaza receptorului cu proteine G (GIT1).
Ulterior, proto-oncogenul SRC, non-receptor kinaza tirozil (cSRC) se disociază de GIT1 și activează receptorul factorului de creștere epidermic (EGFR). Aceasta declanșează o serie de efecte în aval, rezultând o expresie crescută a enzimei convertorului angiotensinei (ACE), disfuncție endotelială și producție crescută de citokine. Legarea GPR75/20-HETE crește, de asemenea, contractilitatea VSMC, sporind sensibilitatea la stimuli de contracție. În termeni simpli, această cale leagă semnalizarea lipidică excesivă de disfuncția vasculară, rezistența la insulină și creșterea în greutate.
În modelele animale de hipertensiune dependentă de 20-HETE, s-a raportat că scăderea expresiei GPR75 previne creșterile tensiunii arteriale și remodelarea vasculară asociată. Acest lucru sugerează că expresia GPR75 este necesară pentru efectele pro-hipertensive ale 20-HETE în aceste modele. În plus, 20-HETE poate induce adipogeneză in vitro și a fost raportat că este crescut în subiecți diabetici și obezi.
Cascada inozitol trifosfat/diacilglicerol este activată la legarea GPR75/20-HETE, crescând astfel nivelurile de calciu intracelular și activând kinaza proteică C (PKC). Ulterior, receptorul pentru insulină (IR) este defosforilat și, prin urmare, inactivat, ducând la rezistența la insulină. Mai mult, creșterile de 20-HETE duc la fosforilarea substratului receptorului pentru insulină 1 (IRS-1), inhibând transducția semnalului IR și, astfel, agravând rezistența periferică la insulină.
Stresul oxidativ joacă un rol critic în dezvoltarea leziunilor endoteliale și a rezistenței la insulină. Creșterea adipozității viscerale și a indicelui de masă corporală (BMI) poate crește adipogeneza și reduce adiponectina, conducând la adipocite inflamate și la producția de specii reactive de oxigen (ROS). ROS oxidează lipoproteinele cu densitate mare (HDL) în HDL oxidat.
Creșterea nivelurilor de HDL oxidat duce la eliberarea citokinelor, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF)-α și interleukina-1, contribuind la starea pro-inflamatorie a obezității. În plus, creșterea nivelurilor de HDL oxidat poate spori 20-HETE, declanșând o cascadă care crește angiotensina II și ROS. Ulterior, ROS crește inflamația și numărul de adipocite mari disfuncționale, rezultând un ciclu de obezitate cronică, disfuncție endotelială și CVD. Recenzia descrie, de asemenea, hem-oxigenaza-1 ca o cale de apărare antioxidantă care poate contracara disfuncția endotelială indusă de ROS și leziunile metabolice.
Analizând secvențele exomului a peste 640.000 de persoane, s-au identificat 16 gene asociate cu indicele de masă corporală (BMI). Dintre acestea, variantele GPR75 cu pierdere de funcție (LOF) au arătat cea mai puternică asociere cu un BMI scăzut. Variantele de pierdere de funcție prezise (pLOF) sau variantele truncante ale GPR75 au fost detectate la patru indivizi din 10.000, iar aceștia aveau o greutate corporală și un BMI mai mic și un risc redus de obezitate.
Într-un model animal cu dietă bogată în grăsimi (HFD), ablația GPR75 a dus la o reducere semnificativă a creșterii în greutate. De asemenea, ablația a fost corelată cu o îmbunătățire a sensibilității la insulină și a controlului glicemic, susținând GPR75 ca o potențială țintă pentru tratamentul MetS și obezității. O analiză ulterioară a raportat că efectele protective au fost datorate unei activități crescute, mai degrabă decât unei reduceri a apetitului.
În plus, șoarecii deficienți în GPR75 nu au arătat o creștere a volumului de grăsime și nici o reducere a volumului muscular. Acest lucru sugerează că blocanții GPR75 ar putea preveni sau reduce obezitatea prin mecanisme distincte de cele ale terapiei actuale. În general, autorii susțin că GPR75 ar putea fi o țintă viabilă pentru reducerea greutății, a stresului oxidativ și a hipertensiunii, precum și pentru augmentarea sensibilității la insulină, posibil fără pierderi de masă musculară.
Impactul extins al MetS afectează semnificativ pacienții, crescând riscul de complicații de sănătate și împovărând sistemele de sănătate. Având în vedere că 20-HETE promovează obezitatea și hipertensiunea, identificarea receptorului său, GPR75, a deschis oportunități pentru țintirea terapeutică viitoare.
Autorii sugerează că strategiile țintite pe GPR75 ar putea oferi beneficii metabolice durabile fără pierderea masei musculare asociate cu unele terapii actuale de pierdere în greutate, dar acestea rămân de testat clinic.
