Indicii privind riscul de cancer de prostată în probele de sânge din urmă cu 15 ani
Cercetătorii au identificat proteine din sânge legate de cancerul de prostată agresiv cu mai mult de un deceniu înainte de diagnosticare, oferind speranțe pentru o predicție mai bună a riscurilor și descoperind roluri potențiale pentru activitatea imună și căile legate de cancer.
Un studiu recent publicat în revista European Urology raportează asociații între anumite proteine plasmatice circulante și cancerul de prostată, unele dintre ele fiind detectate cu mai mult de un deceniu înainte de diagnosticul oficial.
Cancerul de prostată este cel mai frecvent diagnosticat tip de cancer în rândul bărbaților, însă predicția riscurilor rămâne complicată din cauza cunoștințelor limitate despre factorii de risc și etiologia sa. Cercetările anterioare au identificat proteine din sânge asociate cu riscul de cancer de prostată, precum IGF-1, MSMB și proteinele de imunovigilență precum FLT3LG și IL-15.
Utilizând proteomica de înaltă performanță, aceste asociații pot fi acum studiate la scară largă. Studiul de față a avut ca obiectiv identificarea proteinelor circulante legate prospectiv de cancerul de prostată, în special de forma sa agresivă.
Investigatorii au folosit date din cadrul European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), o cohortă europeană de peste 500.000 de persoane recrutate între 1992-2000. Studiul a inclus bărbați din Italia, Olanda, Spania și Marea Britanie.
Au fost incluși 982 de bărbați care au dezvoltat cancer de prostată, alături de un subcohort selectat aleatoriu de 1.573 de bărbați, dintre care 79 au dezvoltat boala. Urmărirea mediană a fost de 16,5 ani.
Cercetătorii au măsurat 6.412 proteine plasmatice (7.363 aptameri). Principalele puncte de referință au fost cancerul de prostată în general și cel agresiv (982 și respectiv 290 de cazuri). Tumorile agresive au fost definite ca fiind de grad înalt, în stadiu avansat, cu antigen PSA peste 20 ng/mL la diagnosticare sau deces din cauza cancerului de prostată.
Au fost căutate asociații între fiecare dintre proteinele circulante și riscul de cancer de prostată, utilizând analiza Cox regresată pe Prentice, stratificată în funcție de vârsta la recrutare și de centru. Analizele au fost ajustate pentru indicele de masă corporală, fumat, consum de alcool și educație. Datele despre istoricul familial și apartenența etnică nu au fost disponibile. De asemenea, cercetătorii au aplicat corecții pentru testarea multiplă în cadrul fiecărui punct de referință.
Caracteristicile de bază au relevat diferențe între cazurile de cancer de prostată. Bărbații care au dezvoltat cancer de prostată erau, în general, mai în vârstă la momentul recrutării, având o vârstă mediană de 57,2 ani, comparativ cu 50,6 ani în rândul grupului de comparație selectat aleatoriu. De asemenea, aceștia erau mai puțin predispuși să fumeze sau să consume cantități mari de alcool.
Studiul a arătat 6 aptameri corespunzători a 3 proteine asociate cu riscul general de cancer de prostată, după ajustări și corecturi pentru testarea multiplă. Acestea includ KLK3 (genul PSA), care este cu mult mai puternic, fiind asociat cu un hazard de 76% până la 128% mai mare pentru fiecare creștere standard a nivelului; ACP3 (fosfataza acidă prostatică) cu un hazard crescut de 20%; și FLT4 cu un hazard de 26% mai mare.
Asociațiile implicând KLK3, care codifică antigenul prostatic specific (PSA), și ACP3, care codifică fosfataza acidă prostatică, au fost așteptate deoarece ambele proteine sunt asociate cu țesutul prostatic. FLT4 (un receptor VEGF-C implicat în limfangiogeneză) a fost asociat cu aproape toate punctele de referință. Studiile experimentale anterioare sugerează că calea VEGF-C/FLT4 ar putea contribui la invazia tumorală.
Au fost identificate șapte proteine asociate cu riscul de cancer de prostată agresiv, inclusiv ANKRD1 (HR 1.25) și TPM3 (HR 1.25). ANKRD1 a fost semnificativ asociat (creștere de 23% până la 29% în hazard) în toate cele trei categorii de boală agresivă: grad înalt, stadiu avansat și boală letală.
Diferențele în proteinele din sânge au apărut cu 15 ani înainte de diagnostic. Timpul diagnosticării cancerului de prostată a relevat diferențe suplimentare în nivelurile proteinelor din sânge. Nouă proteine au fost asociate cu cancere diagnosticate în termen de cinci ani de la recoltarea sângelui, reflectând potențial prezența bolii nediagnosticate. Alte 12 proteine au fost legate de cancere diagnosticate la mai mult de 15 ani după, sugerând că unele asociații pot apărea cu mult înainte de diagnostic.
Printre acestea, niveluri mai ridicate de GZMK și ANXA2 au fost asociate cu un risc mai mic de cancer de prostată, de 43% și respectiv 38%. Celulele imune care ajută la distrugerea celulelor anormale produc GZMK, ceea ce sugerează că nivelurile mai ridicate de sânge reflectă o supraveghere imună mai puternică. Totuși, cercetătorii sugerează că nivelurile circulante mai scăzute ar putea indica faptul că aceste celule imune s-au mutat din sânge în țesutul prostatic. Asociația dintre nivelurile mai ridicate de GZMK și riscul mai scăzut de cancer de prostată a devenit mai puternică pe măsură ce intervalul de timp dintre recoltarea sângelui și diagnostic s-a mărit.
În contrast, proteinele inflamatorii precum IL-17B și OSCAR au fost asociate cu un risc mai mare de cancer de prostată pe termen lung. Cercetătorii au identificat, de asemenea, proteine asociate cu diferite forme de cancer de prostată agresiv, inclusiv 12 legate de tumorile de grad înalt, nouă de boala avansată și 14 de cancerul de prostată letal. Pentru fiecare creștere standard a nivelului proteinelor, TFPI2 a fost asociat cu un risc de 39% mai mare de cancer de grad înalt, AMIGO2 cu un risc de 49% mai mare de boală avansată, iar HLA-DRB3 cu un risc de 39% mai mare de cancer de prostată letal.
În total, 53 de proteine au fost asociate cu cel puțin un rezultat al cancerului de prostată, evidențiind o gamă de markeri biologici potențial legați de dezvoltarea și progresia bolii.
Proteinele legate de genele conducătoare ale cancerului au fost asociate cu boala agresivă viitoare. Cercetătorii au descoperit că dintre cele 71 de gene conducătoare testate, proteinele circulante codificate de ERBB3, KRAS și NRAS au fost asociate cu boala agresivă. RBFOX1 și CTNNB1 au fost asociate cu cancerul de prostată diagnosticat la mai mult de 15 ani și, respectiv, 5-10 ani după recoltarea sângelui.
Studiile independente oferă suport mixt pentru asociațiile proteinelor. Cercetătorii au comparat descoperirile lor cu alte studii, dar rezultatele au fost variate. În studiul ARIC, 28 de
