Impactul sistemului imunitar asupra bolii Alzheimer, Parkinson și afecțiunilor asociate
O revizuire cuprinzătoare arată cum apărarea imunitară a creierului poate atât să combată, cât și să sprijine neurodegenerarea, evidențiind de ce momentul, tipul celular și contextul bolii pot fi cruciale pentru terapiile viitoare.
Activarea imunității înnăscute și tranziția microglială în timpul neurodegenerării. Neuronii aflați în dificultate eliberează DAMP-uri precum mtDNA, ROS, HMGB1, proteine aberante și ARN legat de pTau. Aceste semnale activează microgliile și astrocitele rezidente, care apoi recrutează celulele imune periferice. Microgliile activate cresc expresia receptorilor PRR, inclusiv TLR-uri, RAGE și cGAS, permițând detectarea DAMP-urilor derivate din neuroni. Activarea PRR-urilor induce programe de expresie genică proinflamatorii și activează căile inflamozomale care promovează eliberarea chimiokinelor și citokinelor în parenchimul CNS. Pe măsură ce microgliile trec de la stări homeostatice la stări reactive într-o manieră dependentă de TREM2, microgliile asociate cu daune cresc expresia MHC-II pentru a susține prezentarea antigenului și coordonarea răspunsurilor imune adaptive care încearcă să limiteze neurodegenerarea.
O revizuire recentă publicată în Journal of Clinical Investigation a sintetizat dovezile actuale privind mecanismele imune în neurodegenerare. Dovezile acumulate sugerează că sistemul imunitar nu doar că determină progresia bolilor neurodegenerative, ci contribuie și la apariția acestora prin semnalizare celulară maladaptativă și activare. Parenchimul sistemului nervos central (CNS) depinde de celulele imune rezidente pentru a menține bariera hematoencefalică (BBB) și a răspunde la celulele disfuncționale, patogeni sau daune celulare în condiții de stabilitate.
Neuronii activează căi de semnalizare pentru a răspunde disfuncției celulare, în timp ce microgliile și astrocitele atenuează semnalele de pericol și recrutează celule imune periferice. Aceste răspunsuri pot agrava depozitarea proteinelor aberante în timpul neurodegenerării, iar echilibrul între implicarea imunității dăunătoare și benefice este slab definit. În revizuarea prezentată, cercetătorii au analizat cunoștințele actuale despre mecanismele imune în neurodegenerare.
Semnalizarea imunității înnăscute în bolile neurodegenerative. Proteinele aberante, inclusiv tau fosforilat, beta-amiloid (Aβ) și alfa-sinucleină, au fost identificate ca DAMP-uri care activează receptorii de recunoaștere a tiparului în CNS. Receptorii Toll-like 2 (TLR2) și TLR4 sunt upregulați în modelele murine ale bolii Alzheimer (AD) și în creierul pacienților cu AD.
Legătura dintre Aβ și TLR4 sau TLR2 crește expresia citokinelor, inclusiv factorul de necroză tumorală (TNF)-α, interleukinele (IL)-6, IL-1β, IL-17 și IL-10, în microglie și astrocite. Inhibarea farmacologică sau ablația genetică a acestor TLR-uri agravează declinul cognitiv și crește sarcina de Aβ în creier prin scăderea activării microglialelor. Revizuirea a subliniat, de asemenea, căile inflamozomale și cele de detectare a ADN-ului, inclusiv NLRP3 și cGAS-STING, ca contribuabili suplimentari la neuroinflamație în diverse boli neurodegenerative.
Studii au raportat constant o creștere a expresiei receptorului pentru produsele finale de glicare avansată (RAGE) pe neuroni, astrocite și microglie în AD, boala Parkinson (PD) și escleroză laterală amiotrofică. Supraexprimarea RAGE în modelele murine de AD a accelerat deteriorarea cognitivă, în timp ce deficiența acestuia a redus deficitele de memorie.
Studiile genetice realizate pe pacienți cu AD au identificat două polimorfisme de nucleotid unic (SNP-uri) în receptorul activat de mieloid 2 (TREM2), care este foarte exprimat de microglia, ca factori de risc de magnitudine comparabilă cu purtarea alelei ε4 a apolipoproteinei E (APOE). Aceste observații indică faptul că microgliile sunt jucători cheie în patogeneza neurodegenerativă.
Răspunsurile celulelor T în diverse boli neurodegenerative. Un număr tot mai mare de dovezi indică faptul că celulele T CD4+ au funcții specifice bolii în diverse afecțiuni neurodegenerative. Transfuzia de celule T CD4+ restricționate de Aβ într-un model de șoarece transgenic cu AD a fost neuroprotectoare, prevenind declinul cognitiv. În contrast, celulele T CD4+ specifice pentru alfa-sinucleină au fost neurotoxice în modelele de PD, promovând inflamația.
Supraexprimarea alfa-sinucleinei a crescut recrutarea celulelor T CD4+ care produc interferon-γ, în timp ce depleția acestor celule a scăzut pierderea neuronală. Aceste observații sugerează că celulele T CD4+ pot fi protectoare în unele boli neurodegenerative și patogene în altele. De asemenea, celulele T CD8+ au atras o atenție tot mai mare ca contribuitori la patologia CNS. Celulele T CD3+ și CD8+ au fost detectate în hipocampul în AD, numărul celulelor T CD3+ corelându-se cu patologia tau.
În mod similar, un număr crescut de celule T CD8+ a fost observat în PD și corelat cu moartea neuronală, deși dacă această relație este cauzală sau reactivă rămâne incert. Mai mult, acumularea celulelor T CD8+ neuroprotectoare în creierele șoarecilor cu AD a fost raportată și a arătat că restricționează creșterea plăcilor amiloide. În general, studiile arată că celulele T CD8+ au roluri diverse în bolile neurodegenerative, modelate de specificitatea antigenului, interacțiunile cu microglia și rezidența tisulară. Revizuirea a notat, de asemenea, un interes crescut în celulele T CD8+ care exprimă granzyme K ca jucători potențiali specializați în mai multe condiții neurodegenerative.
Îmbătrânirea, leziunile și efectele virale asupra imunității CNS. Îmbătrânirea reprezintă un factor major de risc pentru bolile neurodegenerative. La vârsta tânără, microgliile supraveghează CNS, astrocitele mențin BBB, iar doar un număr mic de celule T intră în parenchim. Cu toate acestea, la vârste înaintate, apare inflamația cronică de grad scăzut, în cadrul căreia multe căi imune devin disfuncționale.
Mai mult, leziunile craniene repetitive pot accelera neurodegenerarea. Leziunile cerebrale traumatice sunt legate de dezvoltarea PD, AD și encefalopatia traumatică cronică, chiar și atunci când se produc în copilărie. După o leziune cerebrală traumatică ușoară, eliberarea DAMP-urilor de către celulele aflate în dificultate declanșează activarea microglialelor, care curăță resturile și întăresc regiunile slăbite ale BBB.
Leziunile repetitive pot crește reactivitatea și pot declanșa moartea microglialelor, permițând astfel intrarea celulelor mielomonocitare. La fel ca leziunile repetitive, infecțiile virale pot altera imunitatea CNS și influența vulnerabil
