Inhibarea MEK ar putea reduce epuizarea celulelor T și îmbunătăți imunoterapia
Un aspect esențial al imunoterapiei împotriva cancerului constă în stimularea celulelor T, care sunt principalii apărători ai sistemului imunitar, pentru a ataca tumorile. Totuși, această strategie este compromisă de tendința celulelor T de a se epuiza înainte de a finaliza misiunea. Când aceste celule ajung în stadiul de epuizare, cunoscut sub numele de epuizarea celulelor T, acestea își pierd abilitatea de a susține atacul și de a controla creșterea cancerului.
Aceasta a reprezentat o problemă semnificativă în cazul medicamentelor inhibitorii de checkpoint, un tip de imunoterapie care elimină frâna asupra celulelor T pentru a le stimula activitatea.
„O parte tragică a epuizării celulelor T este că imunoterapia pare să funcționeze pentru pacienți, iar apoi efectul dispare”, afirmă Santosha Vardhana. „Mulți dintre ei experimentează o promisiune efemeră, care le este apoi răpită.”
Acum, laboratorul condus de Vardhana a identificat o moleculă de semnalizare numită MEK, care joacă un rol cheie în epuizarea celulelor T. Descoperirea, bazată pe studii pe animale și publicată în Immunity, sugerează că blocarea MEK ar putea limita epuizarea celulelor T și ar putea oferi un impuls semnificativ imunoterapiei.
„Suntem entuziasmați să aplicăm această descoperire pentru a îmbunătăți mai multe forme de imunoterapie. Inhibitorii MEK aprobați de FDA sunt deja disponibili, astfel că această abordare ar putea fi testată pe oameni fără întârzieri semnificative”, adaugă Vardhana.
În ceea ce privește puterea, metabolismul celulelor T și rolul MEK, până de curând, cercetătorii nu au înțeles pe deplin cum se produce epuizarea celulelor T. Însă, în 2020, laboratorul lui Vardhana a găsit un indiciu important: procesul începe cu metabolismul celulelor, adică procesele chimice care permit celulelor să genereze energie din nutrienți.
Expunerea continuă la antigenele tumorale (proteinele cancerului pe care sistemul imunitar le percepe ca fiind străine) poate suprasolicita o parte a celulelor T numită mitocondrie, cunoscută și sub numele de „uzina” celulei, responsabilă pentru conversia nutrienților în energie.
„Există o mare cerință metabolică impusă pe măsură ce celulele T întâlnesc celulele canceroase și încearcă să producă proteine citotoxice”, explică Vardhana. „Se dovedește că decizia de a produce niveluri ridicate din aceste proteine este reglată de MEK.”
Când MEK devine hiperactiv, el conduce în cele din urmă celulele T într-o stare de epuizare terminală – atât de epuizate încât imunoterapia nu le poate stimula.
„Am realizat că epuizarea celulelor T nu este pur și simplu o pierdere a funcției – ea reflectă un dezechilibru între ceea ce aceste celule sunt solicitate să facă și energia pe care o au la dispoziție”, afirmă Tanmana Mitra, student în laboratorul Vardhana și autor principal al studiului.
Cercetătorii au descoperit că, contrar numelui și funcției lor, celulele T epuizate erau foarte active din punct de vedere metabolic. Atunci când au tratat celulele cu inhibitori MEK, acestea s-au proliferat mai mult, dar au consumat, de fapt, mai puțină energie.
„Această paradoxală situație ne-a făcut să ne întrebăm unde se ducea toată acea energie și am descoperit că aceste celule investeau resurse enorme în producerea proteinelor”, explică Mitra. „Asta a schimbat modul în care gândim despre epuizarea celulelor T – de la o problemă a energiei insuficiente la una a cererii excesive de energie.”
Cercetătorii au realizat că limitarea semnalizării MEK ar putea reduce impulsul de a produce proteine citotoxice, ajutând astfel unele celule T să rămână active și auto-reînnoite pentru o perioadă mai lungă. Aceasta ar putea îmbunătăți eficiența imunoterapiei.
Gândiți-vă la asta ca la ajustarea vitezei pe parcursul unei călătorii lungi, mai degrabă decât să conduceți cu accelerația la maximum pe tot parcursul. Prin încetinire, vă păstrați capacitatea de a continua mult mai mult.
Cercetătorii au demonstrat în modele de laborator că blocarea semnalizării MEK a permis celulelor T să persiste, chiar și în condițiile dure ale tumorii.
Însă, în cazul pacienților cu cancer, o singură soluție nu se potrivește tuturor. Oprirea MEK poate să nu fie cea mai bună opțiune pentru toți pacienții.
Epuizarea celulelor T este mai complexă decât au suspectat cercetătorii inițial. De exemplu, Andrea Schietinger a descoperit că celulele T intră în starea de epuizare pentru a se proteja. Ele încetează lupta pentru a evita supra-stimularea și moartea.
„Pe măsură ce am învățat mai multe despre epuizarea celulelor T”, spune Vardhana, „am înțeles tot mai mult că nu este cazul ca celulele T epuizate să fie rele, așa că să încercăm să reversăm procesul cu un medicament. În schimb, epuizarea este mai mult o stare de echilibru care le permite celulelor să supraviețuiască și să continue – aproape ca un ‘mod de siguranță’ pentru celulele T.”
Când o celulă T este în modul de atac și produce proteine citotoxice, mitocondriile trebuie să convertească nutrienții din alimente în adenozin trifosfat (ATP). ATP este molecula principală utilizată de toate celulele vii pentru a stoca și transfera energie.
„Gândiți-vă la ATP ca la moneda dintr-un fond pe care celula îl cheltuie”, spune Vardhana. „Dacă cheltuiești ATP pe un lucru, nu ai suficient pentru a face altceva. Programul de epuizare este un semn că contul bancar al celulei se apropie de zero. MEK le spune celulelor epuizate dacă să conserve combustibilul sau să riște totul. Ceea ce am descoperit este că inhibarea MEK face ca celulele să fie mai conservatoare – ajutându-le să trăiască mai mult, reducând în același timp rata de producție a proteinelor care, de fapt, omoară celulele canceroase.”
Așadar, MEK este atât problema, cât și o parte a soluției – menține celulele T la puterea maximă, dar riscă epuizarea completă. Acest lucru înseamnă că blocarea MEK este o sabie cu două tăișuri: slăbește atacul, dar menține soldații în viață.
Este mai bine să ai un atac imunitar puternic care se epuizează repede sau un atac mai temperamental care durează? Răspunsul ar putea depinde de fiecare cancer în parte.
Dr. Vardhana explică modul în care inhibitorii MEK ar trebui utilizați selectiv pentru a stimula celulele T. Doi factori indică pacienții care vor răspunde bine la imunoterapie:
– Tumorile sunt mici.
– Pacienții au un număr mare de celule imune care atacă tumora – de obicei, deoarece tumora are multe mutații care o fac recunoscută.
„
