Inteligența artificială ajută cercetătorii de la Stanford să descopere un „Ozempic natural” fără efecte secundare
Cercetătorii de la Stanford Medicine au identificat o moleculă naturală care ar putea suprima apetitul și reduce greutatea corporală într-o manieră similară cu semaglutidul, ingredientul activ din Ozempic.
În studiile pe animale, molecula a părut să evite mai multe probleme asociate cu medicamentul, inclusiv greața, constipația și pierderea semnificativă de masă musculară.
Molecula, cunoscută sub numele de BRP, funcționează printr-o cale metabolică diferită, activând un grup distinct de neuroni din creier. Această distincție ar putea face din BRP un instrument mai precis pentru controlul apetitului și greutății corporale.
„Receptorii țintiți de semaglutid se află în creier, dar și în intestin, pancreas și alte țesuturi”, a declarat Katrin Svensson. „De aceea, Ozempic are efecte extinse, inclusiv încetinirea mișcării alimentelor prin tractul digestiv și scăderea nivelului de zahăr din sânge. În contrast, BRP pare să acționeze specific în hipotalamus, care controlează apetitul și metabolismul.”
Hipotalamusul este o regiune mică, dar importantă, situată adânc în creier, responsabilă pentru reglarea foamei, temperaturii corporale, activității hormonale și utilizării energiei. Deoarece BRP pare să acționeze în principal în această zonă, ar putea influența apetitul fără a produce atât de multe efecte în alte părți ale corpului.
Svensson a co-fondat o companie care intenționează să înceapă în curând trialuri clinice ale acestei molecule pe oameni.
Studiul a fost publicat pe 5 martie în revista Nature, având-o pe Laetitia Coassolo ca autoare principală.
Descoperirea a depins în mare măsură de inteligența artificială, care a permis cercetătorilor să examineze proteinele dintr-un grup cunoscut sub numele de prohormone.
Prohormonele sunt molecule inactive, care nu își îndeplinesc funcția biologică finală decât atunci când enzimele le taie în fragmente mai mici numite peptide. Unele dintre aceste peptide acționează ca hormoni, transportând semnale care influențează metabolismul, apetitul și alte procese complexe din organism.
O prohormonă poate fi tăiată în mai multe moduri, generând numeroase peptide posibile. Identificarea celor biologic importante este dificilă, deoarece hormonii peptide sunt relativ rari și pot fi îngropați printre un număr mare de fragmente obișnuite create în timpul procesării și degradării normale a proteinelor.
Metodele tradiționale de laborator pot izola și identifica peptide, dar procesul poate genera cantități enorme de date. Cercetătorii ar putea fi nevoiți să analizeze sute de mii de molecule pentru a găsi câteva cu efecte semnificative.
Echipa s-a concentrat asupra unei enzime numite convertaza de prohormone 1/3. Această enzimă taie prohormonele la secvențe specifice de aminoacizi și a fost legată anterior de obezitate la oameni.
Una dintre peptidele produse prin acest proces este peptidele asemănătoare glucagonului 1, sau GLP-1. GLP-1 ajută la reglarea apetitului și a nivelului de zahăr din sânge, iar semaglutidul acționează prin copierea efectelor sale în organism.
Cercetătorii au dedus că aceeași enzimă ar putea produce și alte peptide care influențează echilibrul energetic și apetitul. Pentru a le găsi, au apelat la inteligența artificială.
Pentru a evita extragerea manuală a proteinelor și peptidele din țesuturi, apoi utilizarea unor metode precum spectrometria de masă pentru a identifica un număr imens de molecule, cercetătorii au creat un algoritm computerizat numit Peptide Predictor.
Programul a căutat printre cele 20.000 de gene umane codificatoare de proteine pentru tipurile de locuri unde convertazele de prohormone taie de obicei proteinele. Cercetătorii au restrâns căutarea la genele care produc proteine secretate în afara celulei, o caracteristică comună hormonilor, și care conțineau cel puțin patru locuri posibile de tăiere.
Această procedură a redus domeniul la 373 de prohormone, oferind echipei un grup mult mai gestionabil pentru investigație.
„Algoritmul a fost esențial pentru descoperirile noastre”, a afirmat Svensson.
Peptide Predictor a estimat că convertaza de prohormone 1/3 ar putea produce 2.683 de peptide distincte din cele 373 de proteine. Coassolo și Svensson s-au concentrat apoi pe secvențele care păreau cele mai susceptibile de a afecta creierul.
Au selectat 100 de peptide, inclusiv GLP-1, și au testat dacă acestea pot stimula celulele neuronale cultivate în laborator.
Așa cum era de așteptat, GLP-1 a activat puternic celulele neuronale, crescând activitatea acestora de trei ori față de nivelul observat în celulele de control netratate.
O peptidă mult mai mică a produs o reacție și mai dramatică. Formată din doar 12 aminoacizi, aceasta a crescut activitatea neuronală de zece ori comparativ cu controalele.
Cercetătorii au numit peptidele BRP, după prohormona sa părinte, BPM/proteina neurală specifică inducibilă de acid retinoic 2, sau BRINP2 (peptida legată de BRINP2).
Aminoacizii sunt blocurile de bază ale proteinelor și peptide, iar o moleculă care conține doar 12 dintre ei este extrem de mică în comparație cu majoritatea proteinelor complete, totuși BRP a produs cea mai puternică reacție în testele inițiale pe celule.
Cercetătorii au testat apoi BRP pe șoareci slabi și porci minimi (care reflectă mai bine metabolismul uman și tiparele de alimentație decât șoarecii).
O injecție intramusculară administrată înainte de hrănire a redus aportul alimentar în următoarea oră cu până la 50% în ambele specii.
Echipa a administrat, de asemenea, injecții zilnice de BRP șoarecilor obezi timp de 14 zile. În medie, animalele tratate au pierdut 3 grame, majoritatea reducerii provenind din grăsime corporală. Șoarecii din grupul de control au câștigat aproximativ 3 grame în aceeași perioadă.
Șoarecii tratați au arătat, de asemenea, o îmbunătățire a toleranței la glucoză și insulină. Aceste măsuri reflectă cât de eficient își reglează organismul nivelul de zahăr din sânge și răspunde la insulină, hormonul care ajută la transportul glucozei din fluxul sanguin în celule.
Testele comportamentale nu au arătat diferențe semnificative între animalele tratate și cele netratate în ceea ce privește mișcarea, consumul de apă, comportamentul de anxietate sau producția fecală.
Absența schimbărilor în producția de fecale a fost deosebit de notabilă, deoarece semaglutidul poate încetini digestia și provoca constipație. Cercetătorii nu au observat, de asemenea, reacții legate de greață sau pierderi semnificative de masă musculară asociate cu unele tratamente existente pentru
