Medicamentele GLP-1 ar putea contribui la reducerea dependenței prin influențarea căilor de recompensă
O nouă revizuire analizează modul în care agonistii receptorului GLP-1 ar putea reduce semnalele de recompensă asociate consumului de alcool și droguri, deschizând o direcție promițătoare, dar încă neconfirmată, în tratamentele pentru dependență.
Recent, în revista British Journal of Pharmacology, autorii au analizat modul în care agonistii receptorului de peptide glucagon-like 1 (GLP-1) ar putea diminua comportamentele de căutare a alcoolului și a drogurilor, evaluându-le potențialul ca tratamente pentru tulburările de dependență.
În fiecare an, milioane de oameni din întreaga lume se confruntă cu dependența de alcool, nicotină, opioide, cocaină și stimulente, însă opțiunile de tratament rămân limitate, iar ratele de recidivă sunt alarmant de ridicate. Oamenii de știință explorează din ce în ce mai mult dacă medicamentele deja folosite pentru diabetul zaharat de tip 2 și obezitate ar putea ajuta la reducerea poftei de mâncare și a dependenței de substanțe. GLP-1 ajută la reglarea apetitului și a nivelurilor de glucoză din sânge; cu toate acestea, influențează și căile de recompensă ale creierului asociate comportamentelor adictive și compulsive. Este necesară o cercetare suplimentară privind siguranța și eficacitatea pe termen lung a acestor medicamente la oameni înainte de a putea fi recomandate oficial.
GLP-1 este un hormon eliberat de celulele intestinale după ingestia de alimente. Acesta reglează nivelul glucozei din sânge, încetinește golirea gastrică și reduce apetitul. Pe lângă sistemul digestiv, GLP-1 este produs și în creier, în special în nucleul tractului solitar (NTS), unde funcționează ca un neurotransmițător.
Consumarea drogurilor sau a alcoolului poate altera semnalizarea dopaminei în căile de recompensă mezolimbice, ceea ce ajută la întărirea comportamentului de căutare a substanței. Cercetările sugerează că multe substanțe adictive cresc acut semnalizarea dopaminei, deși dependența implică și mecanisme neurochimice, de stres, de învățare, genetice și de mediu mai ample.
Agoniștii receptorului GLP-1, precum exenatida, liraglutida, semaglutida și dulaglutida, sunt deja aprobați pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 și obezității, ceea ce îi interesează pe cercetători pentru studii suplimentare. Deoarece aceste medicamente au profiluri de siguranță stabilite în indicațiile metabolice aprobate, cercetătorii consideră că ar putea fi reutilizate pentru tratamentele de dependență mai repede decât medicamentele complet noi, deși siguranța și tolerabilitatea la persoanele cu tulburări de consum de alcool sau substanțe necesită teste dedicate.
Tulburarea de consum de alcool este asociată cu o mortalitate substanțială și o povară globală a bolii, iar diverse medicamente au arătat un succes limitat în tratarea acestor tulburări, cum ar fi naltrexona și acamprosate. Cercetările recente pe modele animale sugerează că agonistii receptorului GLP-1 au un potențial considerabil pentru reducerea consumului de alcool.
Studii pe șobolani, șoareci și primate nonumane arată că medicamentele GLP-1, cum ar fi liraglutida, exenatida și dulaglutida, sunt capabile să scadă atât cantitatea de alcool consumată, cât și valoarea de recompensă asociată consumului de alcool. Cercetările suplimentare sugerează că agonistii GLP-1 sunt, de asemenea, eficienți în reducerea riscului de recidivă a consumului de alcool după o perioadă de abținere. Totuși, revizuirea a menționat că studiile pe animale cu adevărat dependente de alcool sunt limitate, iar multe modele s-au concentrat pe efectele de întărire mai degrabă decât pe consumul continuu în ciuda consecințelor negative.
Agoniștii receptorului GLP-1 cu acțiune prelungită au arătat rezultate promițătoare. Dulaglutida a redus constant nivelul consumului de alcool atât la șobolanii de sex masculin, cât și la cei de sex feminin, fără a dezvolta toleranță evidentă. Exenatida și liraglutida au demonstrat ambele reduceri ale nivelului de consum de alcool atunci când au fost utilizate pe maimuțe vervet africane predispuși la alcool, fără efecte adverse de greață sau vărsături. Două studii clinice axate pe alcool explorează dacă pacienții cu tulburare de consum de alcool pot reduce zilele de consum excesiv de alcool și pot scădea poftele de alcool folosind injecții săptămânale cu exenatida.
Beneficiile potențiale ale agonistilor receptorului GLP-1 se extind dincolo de alcool. Dovezile sugerează că acești agonisti ar putea ajuta la reducerea recompenselor și comportamentelor de căutare a drogurilor legate de cocaină în studii preclinice. Unele studii indică faptul că aceste medicamente pot reduce auto-administrarea cocainei și comportamentele de căutare a drogurilor de tip recidivă. De exemplu, în mai multe specii animale, medicamentul exenatida a reușit să ajute la reducerea auto-administrării cocainei, să scadă frecvența comportamentului de recidivă și să reducă eliberarea dopaminei după consumul de cocaină. Totuși, dovezile timpurii la oameni pentru tulburarea de consum de cocaină rămân limitate și mixte.
Cercetările privind dependența de nicotină au adus, de asemenea, constatări promițătoare. Studiile pe animale au demonstrat că exenatida a redus auto-administrarea nicotinei, comportamentele de recompensă legate de nicotină și eliberarea dopaminei în nucleul accumbens. Un studiu pilot timpuriu pe oameni a raportat că exenatida combinată cu terapia de substituție a nicotinei a îmbunătățit abstinența de fumat și a redus poftele. Studiile clinice suplimentare care implică liraglutida și dulaglutida sunt în curs de desfășurare.
Unele studii pe rozătoare au constatat că exenatida a redus auto-administrarea oxicodonei și comportamentele de căutare a heroină, în timp ce altele au raportat efecte minime asupra comportamentelor legate de morfină. Studiile umane evaluează acum dacă liraglutida poate reduce poftele opioidelor la pacienții cu dependență de opioide. Studiile care implică amfetamine sugerează, de asemenea, că activarea receptorului GLP-1 ar putea reduce comportamentele de recompensă și hiperactivitate legate de stimulente, deși revizuirea nu a identificat studii clinice pentru tulburarea de consum de stimulente.
Unul dintre cele mai semnificative descoperiri din studiile efectuate este influența agonistilor receptorului GLP-1 asupra reglării dopaminei. Semnalizarea dopaminei în căile de recompensă mezolimbice joacă un rol important în dependență prin întărirea experiențelor plăcute și facilitând utilizarea repetată a substanțelor.
Agoniștii receptorului GLP-1 au redus eliberarea dopaminei în urma efectelor stimulatoare produse de alcool, cocaină, nicotină și amfetamine în studiile pe animale. Deși agonistii receptorului GLP-1 nu elimină complet funcția dopaminei, aceste medicamente par să reducă activitatea dopaminei induse de substanțe fără a suprima constant semnalizarea dopaminei de bază. Această ac
