Medicamentul pentru astm formoterol arată potențial în tratamentul bolii hepatice grase
O echipă de cercetători de la MUSC abordează MASH, sau steatohepatita asociată disfuncției metabolice, o afecțiune hepatică care afectează sute de milioane de oameni la nivel mondial. Aceasta este, de asemenea, o cauză principală a transplantului hepatic, însă opțiunile de tratament rămân limitate.
Un nou studiu publicat în jurnalul Nature partener (npj) Metabolic Health and Disease sugerează că un medicament utilizat pe scară largă pentru astm, formoterol, ar putea oferi o cale terapeutică diferită. Formoterol este un agonist al receptorului adrenergic beta-2, prescris de zeci de ani pentru a deschide căile respiratorii în afecțiuni precum astmul și boala pulmonară obstructivă cronică.
Cercetările au început într-un mod neobișnuit, în cadrul unei cercetări despre rinichi. Inițial, cercetătorii au testat formoterolul în modele de șoareci cu leziuni renale pentru a determina dacă medicamentul ar putea îmbunătăți daunele asociate cu diabetul. În timpul acestor experimente, care au avut succes și au fost publicate în American Journal of Physiology, Renal Physiology în 2024, au observat ceva neanticipat: șoarecii care primeau medicamentul păreau să aibă mai puțină grăsime hepatică.
„În mod neașteptat, am descoperit că leziunea hepatică s-a inversat”, a declarat Joshua Lipschutz, M.D., director al Diviziei de Nefrologie și deținător al Catedrei Arthur Williams în Nefrologie. Această descoperire surprinzătoare a determinat o a doua linie de cercetare, concentrându-se în mod specific pe ficat și pe modul în care aceeași cale beta-2 ar putea influența boala metabolică în mai multe organe.
În cadrul studiului, echipa a utilizat un model de șoareci alimentați cu o dietă bogată în grăsimi, menit să imite MASH. În urma studiului, tratamentul cu formoterol a fost asociat cu inversarea ficatului gras. „Acest lucru a inversat de fapt patologia la mai multe niveluri diferite”, a spus Lipschutz.
Studiul a explorat, de asemenea, căile subiacente care ar putea ajuta la explicarea acestor schimbări. Au fost descoperite semne că medicamentul ar putea influența modul în care celulele produc și utilizează energia. „Părea că formoterolul salva leziunea prin creșterea biogenezei mitocondriale”, a explicat acesta. „Parcă accelerează mitocondriile pentru a funcționa mai bine.”
Pentru a completa descoperirile, echipa a efectuat o analiză retrospectivă a pacienților care fuseseră deja prescriși agonisti beta-2 pentru afecțiuni respiratorii. În aceste date din lumea reală, utilizarea acestor medicamente a fost asociată cu rate semnificativ mai mici ale mai multor rezultate hepatice grave, inclusiv ciroză și mortalitate din orice cauză.
MASH este forma progresivă a ficatului gras și reprezintă etapa în care acumularea de grăsime începe să provoace leziuni hepatice continue. În timp, aceasta poate duce la fibroză, ciroză, insuficiență hepatică și, în cele din urmă, la necesitatea de transplant. Prevalența acesteia crește la nivel global, odată cu creșterea obezității și a diabetului de tip 2, făcând din MASH una dintre cele mai urgente boli hepatice în ceea ce privește sarcina pe termen lung asupra sănătății publice.
„La momentul în care am început studiul, nu existau medicamente aprobate pentru a trata MASH”, a afirmat Lipschutz.
Acum există două terapii aprobate, resmetirom și semaglutid, care pot îmbunătăți markerii hepatici, dar rămân doar moderat eficiente și au efecte secundare.
„Toate medicamentele actuale pentru nefropatia diabetică doar încetinesc progresia, dar nu inversează daunele. Acest medicament a inversat efectiv daunele la nivel histologic, ultrastructural și funcțional”, a menționat Lipschutz.
Formoterolul este deja un medicament bine stabilit, utilizat de ani de zile în astm și în boala pulmonară obstructivă cronică, având un profil de siguranță bine cunoscut. Dacă efectele sale metabolice sunt confirmate la oameni, acest istoric existent ar accelera semnificativ calea pentru dezvoltarea și testarea ulterioară.
„Dacă poți reutiliza ceva care este aprobat și deja utilizat în siguranță, asta este visul nostru ca oameni de știință-medici”, a spus el.
Deși articolul se concentrează pe MASH, trialul actual al lui Lipschutz recrutează pacienți cu boală renală diabetică. Totuși, având în vedere că incidența MASH în rândul pacienților cu nefropatie diabetică este de peste 60%, acest trial va permite, de asemenea, cercetătorilor să determine efectul formoterolului asupra MASH, deoarece ambele afecțiuni derivă din aceeași disfuncție metabolică subiacente și sunt printre cele mai comune și amenințătoare complicații ale diabetului. „Așadar, este un studiu cu două scopuri”, a spus el.
Datele existente din ambele boli au oferit încurajări pentru a merge mai departe: „În ambele cazuri, au existat date retrospective umane care sugerează că acest lucru ar putea funcționa.”
Mai rămân câteva întrebări importante înainte ca formoterolul să poată fi considerat un tratament pentru MASH sau boala renală diabetică. Noile descoperiri hepatice se bazează în mare parte pe modele de șoareci, iar datele umane sunt observaționale, arătând asocieri mai degrabă decât cauzalitate. „Nu tot ceea ce funcționează la șoareci funcționează și la oameni”, a subliniat Lipschutz.
Cercetătorii trebuie să stabilească, de asemenea, întrebări practice, inclusiv care ar fi doza cea mai eficientă pentru boala metabolică, dacă administrarea prin inhalare va fi suficientă pentru a afecta ficatul sau rinichii la oameni și cât de durabile ar fi beneficiile în timp. „Niciun medicament nu este complet sigur. Întotdeauna le spun pacienților mei: „Orice este suficient de puternic pentru a face bine poate face și rău””, a spus Lipschutz.
Trialul clinic pentru care Lipschutz și echipa sa recrutează în prezent este conceput pentru a începe să răspundă acestor întrebări. Dacă acest trial va oferi rezultate încurajatoare, ar putea deschide calea pentru un tratament nou în atât boala renală diabetică, cât și MASH.
„Dacă ai putea trata aceste afecțiuni cu un medicament reutilizat, relativ sigur și ieftin, ar putea fi un lucru foarte bun”, a adăugat el.
Până atunci, cercetările subliniază posibilitatea ca un medicament de astm vechi de zeci de ani să aibă un potențial neexploatat ca terapie metabolică, ilustrând cum uneori cercetarea într-un domeniu poate deschide uși în altul.
