Modele AI inovatoare identifică rapid compuși pentru combaterea bacteriilor Lyme
Cercetătorii de la Universitatea Tufts utilizează AI și învățarea automată pentru a identifica mai rapid antibiotice cu spectru îngust, menite să prevină și să trateze boala Lyme, grație unei donații generoase din partea unui alumnus care a accelerat timeline-ul lor cu doi până la trei ani.
Aceste cercetări au identificat deja câteva sute de compuși unici care distrug Borrelia burgdorferi, bacteria responsabilă pentru boala Lyme, fără a afecta alte bacterii. Dezvoltarea antibioticelor cu spectru îngust este esențială pentru a preveni ca un medicament care ar putea ucide bacteriile Lyme să afecteze și bacteriile benefice din microbiomul corpului sau să conducă la rezistență la medicamente.
Donația a permis acum cercetătorilor să atragă fonduri suplimentare semnificative de la Institutul Național de Sănătate (NIH) și fundații private pentru a-și extinde eforturile.
Fără această contribuție anonimă, aceste inițiative poate că nu ar fi fost demarate sau ar fi evoluat mult mai lent. NIH nu tinde să finanțeze proiecte pilot; ei preferă idei care au deja date care sugerează că o investiție mai mare va avea succes. Această finanțare ne-a permis să obținem acel „proof of concept”.
Linden Hu, profesor la Școala de Medicină a Universității Tufts și co-director al Inițiativei pentru Boala Lyme de la Tufts.
Boala Lyme, care este cauzată de mușcătura unei căpușe de cerb, afectează aproximativ 475.000 de persoane în SUA în fiecare an, în special în statele din nord-est și mijlocul Atlanticului, în nordul Midwest-ului și pe coasta de vest, în California de Nord, Oregon și Washington. Deși majoritatea cazurilor pot fi tratate cu succes cu un tratament antibiotic, aproximativ 10-20% dintre persoanele infectate dezvoltă simptome, inclusiv oboseală, „ceață cerebrală” și dureri articulare și musculare care persistă luni sau ani după terminarea tratamentului antibiotic.
Cercetătorii caută modalități de a preveni boala Lyme și sindromul post-tratament al bolii Lyme (PTLDS). O astfel de direcție este identificarea de noi tipuri de antibiotice care ar putea fi administrate preventiv persoanelor care locuiesc în zone endemice, similar cu modul în care oamenii iau medicamente antimalarice când călătoresc sau locuiesc în zone unde malaria este prevalentă.
Obiectivul este de a găsi antibiotice cu spectru îngust care să distrugă B. burgdorferi, dar să nu afecteze alte bacterii dăunătoare comune, cum ar fi E. coli sau Staphylococcus aureus, și să nu impacteze bacteriile „bune” care fac parte din flora noastră normală. Antibioticele cu spectru larg care omoară mai multe organisme riscă să genereze rezistență la medicamente dacă sunt administrate unui număr mare de persoane pe o perioadă lungă de timp.
O inițiativă condusă de Hu și Maha Farhat, profesor asociat de bioinformatică la Universitatea Harvard, a analizat 60.000 de compuși existenți pentru a determina care pot distruge bacteriile care cauzează boala Lyme. Cei care păreau promițători au fost apoi supuși unor teste suplimentare pentru a se asigura că ucid doar B. burgdorferi.
Acest proces tradițional de screening al compușilor este costisitor și implică introducerea fiecărei molecule în eprubetă sau în puț cu un eșantion de bacterii, pentru a observa care, dacă este cazul, omoară bacteriile. Screeningul celor 60.000 de compuși a generat câteva sute care sunt activi împotriva B. burgdorferi, dintre care doar câțiva vor fi probabil demni de a fi urmăriți.
Pe baza acestor screeninguri inițiale, cercetătorii au dezvoltat modele AI care pot analiza rapid și eficient o cantitate mare din cei estimați 1 x 10^60 compuși (unul urmat de 60 de zerouri) din spațiul chimic de tip medicament, identificând compuși suplimentari care au o probabilitate ridicată de a fi eficienți împotriva bacteriilor Lyme.
În plus, echipa lui Farhat folosește informațiile pentru a proiecta compuși chimici care „ar trebui” să fie activi împotriva bacteriilor Lyme (și doar a acestora), pe baza screeningurilor inițiale. Fac acest lucru construind un model generativ care poate „imagina” orice tip de moleculă capabilă să ucidă bacteriile Lyme.
Aceasta a permis echipei să dezvolte compuși ingineri care au calități suplimentare favorabile. De exemplu, aceștia par să omoare bacteriile Lyme mai eficient, sunt mai puțin toxici sau pot fi administrați pe cale orală.
Procesul AI este predictiv și nu este întotdeauna corect, dar ajută la restrângerea domeniului de compuși demni de teste suplimentare mult mai rapid și la un cost mai mic, afirmă Hu.
Împreună cu Bree Aldridge și Trever Smith II, Hu și Farhat au fost recent finanțați printr-un grant de la NIH pentru a-și rafina eforturile, a analiza mai mulți compuși și a proiecta compuși potențiali care ar putea fi utilizați pentru a preveni și trata boala Lyme. De asemenea, vor verifica dacă pot determina cum și de ce medicamentele care omoară bacteriile Lyme atacă Lyme – și doar Lyme.
Cercetările lui Aldridge s-au concentrat anterior pe bacteria tuberculozei și au inclus dezvoltarea unui instrument alimentat de AI numit DECIPHAER, care ajută la identificarea modului în care bacteriile sunt distruse de antibiotice. DECIPHAER va juca un rol cheie în noua cercetare asupra Lyme.
„Un compus poate funcționa pentru a distruge celulele bacteriene țintind diferite funcții celulare majore, cum ar fi capacitatea lor de a produce o membrană celulară, proteine sau energie”, explică Aldridge. „Vrem să înțelegem cum fiecare compus omoară efectiv bacteriile, iar acest lucru îl putem face folosind ceea ce numim profilare morfologică, care implică realizarea de fotografii ale celulelor după ce au fost tratate cu un compus și observarea modului în care celulele au fost distruse.”
„Este un algoritm de tip „vinovat prin asociere””, adaugă ea. „Așadar, dacă un nou compus determină celulele să se dezintegreze sau să moară în același mod fizic în care mor cu un agent care acționează asupra membranei celulare, atunci presupunem că noul compus este, de asemenea, un agent care acționează asupra membranei celulare. Nu suntem prima echipă care folosește această idee, dar suntem încântați că, cu DECIPHAER, putem aduce acum o abordare multi-omică pentru a învăța mai multe detalii mecanistice specifice.”
DECIPHAER leagă aceste detalii pentru a oferi perspective mai exacte asupra modului în care compușii afectează celulele și exact de ce bacteriile mor, prezicând impactul molecular al unui compus doar din imagini și dezvăluind modul în care compușii funcționează în condiții diferite sau în combinații diferite.
Această informație poate fi utilizată pentru a identifica și a proiecta medicamente și mai eficiente pentru prevenirea și tratarea bolii Lyme.
Sprijinul donatorului a ajutat, de asemenea, cercetarea lui Peter Gwynne să identifice punctele slabe în genomul bacteriei care cauzează boala Lyme, ceea ce poate fi exploatat prin identificarea porțiunilor care controlează func
