Neurodegenerarea în sindromul Down poate începe imediat după naștere
Semnele de neurodegenerare la persoanele cu sindrom Down pot debuta încă de la naștere, un stadiu critic al dezvoltării cerebrale, conform unui nou studiu.
Cercetarea, realizată de cercetătorii de la Waisman Center, Universitatea Wisconsin–Madison, oferă un atlas al dezvoltării timpurii a creierului în sindromul Down, care ar putea informa tratamentele țintite pentru a aborda aspectele de dezvoltare și degenerare ale acestei condiții.
Sindromul Down, cauzat de o copie suplimentară a cromozomului 21, reprezintă cea mai frecventă cauză genetică a dizabilității intelectuale. Peste 90% dintre persoanele afectate dezvoltă boala Alzheimer în adulție, dar cercetările arată că creierul lor începe să sufere de neuroinflamație și neurodegenerare cu mulți ani înainte de a prezenta semne de demență. Studiul recent, publicat în revista Science, relevă faptul că acest proces începe între zero și trei ani și implică o dereglementare extinsă a genelor.
Neuroinflamația este activarea unei reacții imune în creier. Inflamația cronică poate duce la moartea neuronilor sau la degenerarea acestora, fiind un semn distinctiv al bolilor neurodegenerative precum Alzheimer.
„Era cunoscut că aceste procese neuroinflamatorii pot fi observate la începutul vârstei de 20 de ani, dar noi arătăm în lucrarea noastră că la naștere deja se observă o neuroinflamație foarte pronunțată și semnături ale neurodegenerării în timp ce creierul este încă în dezvoltare,” afirmă André Sousa, profesor asistent de neuroștiințe la UW–Madison și investigator principal al studiului.
Sousa și colegii săi de la Waisman sunt interesați să înțeleagă mecanismele moleculare care sunt afectate în sindromul Down în timpul dezvoltării cerebrale timpurii. Primele câțiva ani de viață reprezintă o perioadă critică a neurodezvoltării, în care procese precum maturarea celulelor cerebrale și formarea sinapselor – conexiunile dintre neuroni – ating un vârf. „Dacă putem identifica procesele care sunt perturbate [în această perioadă], va deschide, sperăm, ușa pentru a încerca să le tratăm,” spune Sousa.
Studiul se concentrează pe celulele dintr-o regiune a creierului implicată în cogniție și memorie de lucru, numită cortex prefrontal dorsolateral.
Examinând nucleul acestor celule cerebrale la persoanele cu sindrom Down, au descoperit modificări în expresia genelor care se extind dincolo de genele de pe cromozomul 21. „În general, când ne gândim la sindromul Down, ne concentrăm pe genele de pe cromozomul 21, deoarece acesta este cromozomul care este triplicat,” spune Ryan Risgaard, student absolvent în neuroștiințe în laboratorul lui Sousa și autor principal al studiului.
Dar au descoperit și dereglementări ale genelor care nu se află pe cromozomul 21. „Cred că extinde cu adevărat perspectiva noastră dincolo de cromozomul 21 pentru a gândi la alte căi și alte cromozomi chiar,” adaugă Risgaard.
„Rădăcina este în cromozomul 21, dar în aval, afectează multe alte cromozomi pe care trebuie să îi investigăm,” explică Sousa.
O analiză mai profundă a arătat că unele dintre genele deregulate în sindromul Down sunt implicate în metabolism, inflamație, moarte celulară și îmbătrânire. În special, aceste gene păreau a fi mai active decât de obicei. „Cred că există un ciclu aici de neuroinflamație, metabolism alterat și apoptoză (moarte celulară) care împreună creează un amestec nefavorabil,” spune Sousa.
Pe de altă parte, au descoperit că genele importante pentru maturarea celulară și comunicare erau mai puțin exprimate la persoanele cu sindrom Down comparativ cu grupul de control.
După ce au identificat tiparele de dereglementare a genelor, au continuat să identifice tipurile specifice de celule afectate în timpul neurodezvoltării. Cele mai notabile au fost celulele gliale, celule cerebrale care oferă suport neuronilor. Toate cele trei tipuri de celule gliale – oligodendrocite, astrocite și microglia – au prezentat modele pro-inflamatorii, inclusiv interacțiuni între ele care creează un ciclu de neuroinflamație.
„Neuroinflamația în acest moment este foarte critică,” spune Risgaard. Multe conexiuni neuronale sunt formate în această perioadă timpurie postnatală. Inflamația, explică, poate afecta modul în care aceste sinapse sunt formate și eliminate. „Și, desigur, neuroinflamația cronică duce la tot felul de probleme neurodegenerative atât de devreme,” adaugă Sousa.
Aceste rezultate deschid calea pentru cercetări viitoare în căutarea cauzei fundamentale a acestei inflamații, iar laboratorul Sousa deja investighează acest aspect. „Nu știm încă dacă primul semnal provine de la microglia sau de la astrocite sau de la neuroni,” spune Sousa. „Care este primul declanșator? Trebuie să lucrăm în continuare la acest lucru.” Acest semnal, menționează Sousa, este probabil să aibă loc în uter.
Identificarea neuropatologiei timpurii a sindromului Down ar putea conduce la ținte terapeutice specifice împotriva neuroinflamației și neurodegenerării. „Sperăm cu adevărat că studiul nostru va servi ca un punct de plecare pentru alte studii importante în domeniul sindromului Down,” spune Risgaard.
