O nouă hartă genetică deschide calea pentru tratamente personalizate în cazul unei boli inflamatorii rare
Cercetătorii de la Universitatea Hiroshima au identificat o limită esențială în cadrul genei care reglează imunitatea, cunoscută sub numele de RELA, care ajută la prezicerea modului în care mutațiile dăunătoare pot cauza boli.
Cercetările lor ar putea îmbunătăți diagnosticul și tratamentele pentru pacienții cu o boală inflamatorie rară moștenită. Studiul a fost publicat în Journal of Allergy and Clinical Immunology pe 13 martie 2026.
Gena RELA produce o proteină esențială în răspunsurile imune, supraviețuirea celulară și inflamație. Mutațiile într-o copie a genei RELA pot provoca o afecțiune cunoscută sub numele de deficiență RELA autosomal dominantă. Pacienții pot dezvolta ulcere recurente la nivelul gurii și organelor genitale, inflamație intestinală și, în unele cazuri, simptome auto-inflamatorii mai extinse. Până în prezent, doar 45 de persoane din 17 familii au fost confirmate cu această deficiență la nivel mondial.
În cazul deficienței RELA autosomal dominante, manifestările clinice variază în funcție de natura variantei.
Unele mutații duc la haploinsuficiență, în care organismul nu produce suficientă proteină funcțională. Altele cauzează un efect dominant-negativ, în care proteina anormală interferează cu proteina normală.
Cercetătorii au studiat opt pacienți din cinci familii cu deficiență RELA autosomal dominantă, în căutarea unui mod de a prezice cu acuratețe tipul de mutație responsabil pentru efectele observate. Rezultatele au identificat aminoacidul prolină la poziția 290 (P290) ca o limită esențială în proteina RELA.
„Variantele RELA cu un codon de stop situat N-terminal față de aminoacidul P290 prezintă haploinsuficiență, în timp ce variantele RELA cu un codon de stop situat C-terminal față de P290 prezintă un efect dominant-negativ”, a declarat cercetătorul.
Un codon de stop este o secvență de nucleotide în mARN care, asemenea unui punct la sfârșitul unei propoziții, semnalează celulei să oprească sinteza proteinei. Dacă codonul de stop apare devreme, înainte de P290 (sau aproape de capătul N-terminal al proteinei), copia defectuoasă a genei nu poate produce adesea o proteină utilizabilă, lăsând doar o copie funcțională și cauzând o penurie de proteină RELA. Dacă codonul de stop apare mai târziu, după P290 (sau aproape de capătul C-terminal), celula poate produce o proteină scurtată care interferează cu proteina normală și poate declanșa o inflamație mai severă.
Înțelegerea acestei distincții ar putea avea o valoare clinică directă. Pacienții care poartă variante dominante-negative au răspuns mai puțin bine la corticosteroizi și au avut nevoie mai frecvent de terapii biologice, în special de medicamente anti-factor de necroză tumorală (anti-TNF).
„Descoperirile noastre oferă un indicator care ar putea ajuta clinicienii să interpreteze mai repede noile mutații RELA descoperite și, prin urmare, să aleagă tratamente mai adecvate mai devreme în evoluția bolii”, a menționat cercetătorul.
Cu toate acestea, nu toate variantele sunt ușor de clasificat. Mutațiile de tip missense, care alterează un singur aminoacid în loc să creeze un semnal de stop devreme, necesită în continuare teste de laborator, deoarece efectele lor nu pot fi prezise doar în funcție de locație.
„Determinarea fiabilă a impactului funcțional al variantelor missense RELA rămâne o provocare nerezolvată și o prioritate importantă pentru cercetările viitoare”, a adăugat cercetătorul.
