O nouă metodă generează un aport regenerabil de celule imune progenitoare
Într-un studiu publicat în revista Cell, o echipă coordonată de USC Stem Cell anunță o nouă modalitate de a genera un aport regenerabil și extins de celule progenitoare care dau naștere macrofagelor.
Acești compuși imuni sprijină reacția organismului împotriva patogenilor și prezintă un potențial promițător ca bază pentru imunoterapiile împotriva cancerului și altor afecțiuni.
Studiul demonstrează că celulele progenitoare cunoscute sub numele de progenitori granulocito-monocitari (GMP), care generează macrofage și alte celule imune, pot fi extinse pe scară largă în laborator și inginerizate pentru a viza markerii specifici ai cancerului și a stimula răspunsurile imune mai ample.
Acest studiu stabilește o platformă GMP scalabilă și inginerizabilă pentru imunoterapia celulară și introduce concepte ce ar putea avea implicații semnificative pentru imunoterapia cancerului și biologia celulelor stem.
Una dintre aceste implicații este că auto-renovarea, o proprietate definitorie a celulelor stem, dar nu și a celulelor progenitoare, poate fi menținută într-un GMP, care este deja angajat în generarea macrofagelor și altor celule imune apropiate.
„Punctul de vedere predominant a fost că auto-renovarea pe termen lung în sistemul sanguin este în principal o proprietate a celulelor stem hematopoietice, care pot genera orice tip de celulă sanguină sau imunitară”, a spus Ying. „Am descoperit că, în condiții adecvate, GMP-urile pot, de asemenea, să se auto-renoveze, divizându-se extensiv în timp ce își mențin identitatea și capacitatea de a produce celule imune funcționale. Aceasta ne oferă un punct de plecare scalabil pentru ingineria terapiilor celulare pentru cancer, boli infecțioase și, potențial, multe alte afecțiuni.”
Macrofagele sunt atractive pentru imunoterapia împotriva cancerului deoarece sunt adaptate natural pentru a infiltra tumorile, a înghiți celulele canceroase și a ajuta la coordonarea răspunsurilor imune. Spre deosebire de terapiile cu celule T, care au avut cel mai mare succes împotriva cancerelor sanguine, abordările bazate pe macrofage ar putea fi deosebit de utile pentru tumorile solide.
Din păcate, fabricarea macrofagelor mature ca imunoterapii este provocatoare, deoarece este dificil să fie extinse la numere mari în afara corpului, să fie inginerizate genetic și sunt vulnerabile la deteriorare în timpul congelării și stocării. În plus, acestea tind să se acumuleze în organe precum plămânii și ficatul, în loc să se distribuie pe scară largă în organism.
Așadar, în loc să încerce să lucreze cu macrofage mature, primul autor Shi Yue și colaboratorii săi s-au concentrat pe progenitorii lor, GMP-urile.
Oamenii de știință au reușit să crească și să extindă GMP-urile pe termen lung în laborator, utilizând un cocktail chimic definit care a împiedicat diferențierea acestora în tipuri mai mature de celule imune.
Chiar și după o creștere prelungită în laborator, GMP-urile și-au păstrat identitatea celulară și moleculară, precum și capacitatea de a genera macrofage funcționale și alte tipuri de celule imune.
Colaboratorii din laboratorul lui Ravi Majeti de la Stanford University au reprodus, de asemenea, în mod independent menținerea pe termen lung și ingineria genetică a GMP-urilor, contribuind la validarea robustezzei platformei pentru aplicații viitoare în terapia celulară.
Majeti a subliniat: „Această metodă de extindere și inginerie a GMP-urilor deschide uși pentru numeroase aplicații de traducere, la fel ca extinderea și ingineria celulelor T. Deja am demonstrat ingineria acestor celule pentru a genera multiple funcții potente, iar există multe alte aspecte de explorat.”
În plus față de menținerea pe termen lung în laborator, GMP-urile pot fi inginerizate genetic pentru a acționa ca imunoterapii.
În studiu, echipa a inginerizat GMP-urile pentru a conține un receptor chimeric de antigen (CAR), care permite celulelor imune să recunoască un marker specific pe celulele canceroase. De asemenea, au inginerizat progenitorii pentru a transporta un semnal suplimentar care ajută la angajarea altor celule imune din apropiere, activând celulele T care luptă împotriva tumorilor și amplificând apărarea naturală a organismului. Acest semnal suplimentar funcționează chiar și atunci când celulele donatoare și receptorul sunt imunologic incompatibile, astfel că terapia ar putea fi fabricată în avans din celule donatoare și administrată mai multor pacienți, în loc să fie construită individual din celulele fiecărui pacient.
După cultivarea și inginerizarea GMP-urilor de șoarece și umane, echipa a testat potențialul acestora ca imunoterapie pe șoareci. Când au fost injectate în șoareci, GMP-urile s-au integrat în măduva osoasă și alte nișe de formare a sângelui, unde au generat un aport de macrofage inginerizate și alte celule imune. Deoarece GMP-urile continuă să reînnoiască acel aport din măduva osoasă, ele evită eliminarea rapidă care a limitat terapiile cu macrofage mature, inclusiv în recentele studii clinice.
În șoarecii cu cancer de sânge și tumori solide, GMP-urile inginerizate cu CAR-uri au întârziat progresia bolii, în timp ce GMP-urile inginerizate cu atât CAR-uri, cât și semnalul activant imunitar au oferit un beneficiu și mai mare.
De asemenea, cercetătorii au demonstrat aplicații potențiale dincolo de cancer. La șoarecii cu o deficiență imunitară moștenită, cunoscută sub numele de boala granulomatoasă cronică, GMP-urile au restabilit capacitatea de a combate infecțiile bacteriene.
„Studiul nostru sugerează că viitorul imunoterapiei ar putea depinde nu numai de proiectarea unor receptori CAR mai buni, ci și de alegerea etapei de dezvoltare corecte a celulei”, a spus Ying.
