O abordare bazată pe inteligență artificială identifică un nou țel promițător pentru terapia CAR-T
Cercetătorii de frunte în terapia cu celule CAR T au dezvoltat un cadru de inteligență artificială (IA) care pune accentul pe expertiza științifică pentru a găsi antigene țintă viabile pentru terapia CAR T.
Lucrarea a fost realizată de experți de la Perelman School of Medicine din cadrul Universității din Pennsylvania și de la Centrul de Cancer Abramson al Penn, fiind publicată în revista Cell.
Ca dovadă a conceptului, echipa a dezvoltat un CAR T care vizează glicoproteina B a melanomului non-metastatic (GPNMB), cel mai bun candidat propus prin această abordare bazată pe IA, demonstrând o activitate robustă de distrugere a tumorilor în modele de șoarece pentru mai multe tipuri de cancer.
Terapia CAR T, o formă personalizată de imunoterapie dezvoltată la Penn Medicine, a revoluționat tratamentele pentru mai multe tipuri de cancer de sânge în ultimul deceniu și este din ce în ce mai mult testată în alte tipuri de cancere solide și chiar în afecțiuni non-canceroase. Totuși, identificarea celor mai bune antigene pentru CAR-uri rămâne o provocare în extinderea terapiei CAR T dincolo de cancerele de sânge. Terapia CAR T aprobată de FDA vizează antigenele de suprafață care sunt exprimate pe scară largă în cancerele de sânge, dar nu și în alte tipuri de cancer. Găsirea țintelor potrivite pentru noi aplicații CAR T este un proces extrem de consumator de timp și resurse, agravat de cantitatea tot mai mare de date disponibile.
„Descoperirea unei bune ținte CAR este ca și cum ai încerca să găsești un ac într-un fânar, cu excepția faptului că fânul continuă să crească pe măsură ce datele de secvențiere devin disponibile”, a explicat autorul principal, Daniel Baker, PhD. „Am considerat că aceasta ar fi o utilizare puternică pentru IA, deoarece una dintre forțele modelelor de limbaj mari este cantitatea de date pe care le pot considera. Experții umani excelează la aprofundarea detaliilor, în timp ce LLM-urile sunt bune la analiza unei game largi de date. Așadar, am creat un cadru care combină aceste puncte forte pentru a construi o metodă sistematică de a nominaliza și prioritiza țintele potențiale.”
Pentru a construi și testa cadrul lor de IA, echipa de cercetare s-a concentrat pe cancerul de piele. Spre deosebire de alte tumori solide, strategiile de imunoterapie, cum ar fi inhibitori ai punctelor de control imun și, mai recent, terapia cu limfocite infiltrate tumorale (TIL), au demonstrat eficacitate în melanom, indicând că alte strategii imune, cum ar fi terapia CAR T, ar putea avea un impact clinic, dacă o țintă CAR bună poate fi identificată.
Cercetătorii au integrat patru seturi de date de secvențiere RNA la nivel unic disponibile public, împreună cu date din baze de date publice, stabilind linii directoare specifice pentru a prioritiza cele peste 10.000 de potențiale ținte în funcție de caracteristicile esențiale ale țintelor CAR T. Apoi au folosit mai multe LLM-uri de vârf pentru a nominaliza ținte ideale din acea listă prioritară. Aceste simulări au fost repetate independent de 1.000 de ori pentru a elimina unele dintre riscurile inerente și problemele cunoscute cu IA, cum ar fi halucinațiile. Rezultatele au fost combinate pentru a crea o listă finală scurtă de ținte prioritare pentru revizuirea experților și validarea biologică.
„Prin construirea acestui cadru de IA pentru a lucra cu seturi de date publice, sperăm să democratizăm descoperirea țintelor, astfel încât să fie disponibilă pe scară largă, dincolo de echipele care au acces la probe clinice sau instituții majore capabile să efectueze propriile secvențieri”, a adăugat Baker.
Odată ce cadrul a fost construit, întregul proces a durat mai puțin de câteva săptămâni, mult mai rapid și mai puțin costisitor decât metodele manuale actuale pentru descoperirea țintelor, care pot dura de la câteva luni la câțiva ani. Echipa de cercetare a validat apoi țintele în teste de laborator pentru a confirma că acestea erau exprimate pe suprafața celulelor canceroase și a construit un CAR care vizează ținta lor principală, GPNMB. Testele preclinice suplimentare ale CAR T GPNMB în modele de laborator au arătat eficacitate nu doar în melanom, ci și în modele de leucemie și cancer colorectal.
„Cunoașterea noastră sugerează că acest studiu reprezintă una dintre primele utilizări ale modelelor de limbaj mari în domeniul terapiei celulare și genice, inclusiv terapia CAR T”, a declarat June. „Scopul nostru a fost să arătăm cum LLM-urile ar putea fi utilizate în descoperirea științifică pentru a găsi eficient ținte noi și a construi noi terapii.”
Deși echipa a dezvoltat cadrul folosind date din cancerul de piele, acesta a fost conceput pentru a fi modular și agnostic față de boli, ceea ce înseamnă că aceeași abordare ar putea fi utilizată pentru orice tip de cancer sau chiar și pentru alte boli. De asemenea, cadrul nu a fost conceput pentru un LLM sau model specific, astfel încât să poată fi aplicat la modele viitoare, pe măsură ce LLM-urile continuă să evolueze.
„Această lucrare subliniază modul în care IA poate debloca bogăția vastă și în creștere de date bioinformatice într-un mod sistematic și bazat pe date”, a adăugat Arany. „Aceasta este doar vârful aisbergului, pe măsură ce IA agentică este în ascensiune.”
Cadrul de IA este inclus în secțiunea de metode a lucrării, astfel încât alți oameni de știință să poată folosi și adapta această abordare pentru propriile lor cercetări. Echipa de cercetare de la Penn plănuiește să aplice cadrul la alte tipuri de cancer și boli și să continue să refineze terapia CAR T vizând GPNMB pentru posibile trialuri clinice viitoare.
