O nouă cale proteică descoperită limitează daunele cauzate de leziunile măduvei spinării
Leziunile măduvei spinării încep cu daune mecanice imediate, dar cea mai mare parte a pierderilor neurologice persistente se dezvoltă în faza secundară, când inflamația, stresul oxidativ și metabolismul perturbat continuă să afecteze țesuturile supraviețuitoare.
Ferroptoză a fost identificată ca un factor important, deoarece acumularea de fier și peroxidarea lipidelor pot depăși apărarea neuronală și pot deteriora mitocondriile. Factorul nuclear eritroid 2-relat (NRF2) poate activa programe antioxidante, însă procesele de susținere care determină dacă această protecție rămâne activă după leziune sunt încă slab înțelese. Tratamentul existent poate stabiliza coloana vertebrală și sprijini reabilitarea, dar nu oprește în mod fiabil moartea neuronală secundară. Din aceste motive, este necesară o cercetare aprofundată pentru a descoperi controalele moleculare ale ferroptozei după leziunile măduvei spinării.
Cercetătorii de la Spitalul Universității de Știință și Tehnologie din China și de la Spitalul Universității Medicale Nanjing, în colaborare cu instituții din Nanjing, Taizhou, Shanghai și Chongqing, au publicat online pe 6 iulie 2026, în revista Burns & Trauma, un studiu. Folosind neuroni primari cultivați, un model de leziune a măduvei spinării la șoareci și șoareci lipsiți de NRF2, echipa a mapat modul în care STUB1 stabilizează SIRT6, cum SIRT6 promovează apărarea antioxidantă dependentă de NRF2 și cum acest traseu de semnalizare influențează supraviețuirea neuronală și recuperarea motorie.
Studiul a combinat teste de câștig și pierdere a funcției pentru a stabili cauzalitatea, nu doar corelația. Cercetătorii au urmărit mai întâi ferroptoza după leziune și au descoperit creșteri timpurii ale fierului, peroxidării lipidelor și stresului oxidativ, însoțite de niveluri reduse de SIRT6. Tratamentul cu ferrostatin-1, un inhibitor al ferroptozei, a îmbunătățit și măsurile funcționale, susținând astfel ideea că ferroptoza este un factor modificabil în rănile secundare. Creșterea SIRT6 în neuronii primari a limitat daunele ferroptotice, a păstrat structura mitocondrială și a îmbunătățit supraviețuirea celulară; reducerea SIRT6 a avut efectul opus.
La șoarecii răniți, livrarea de virus asociat adeno (AAV) țintită neuronal cu SIRT6 a îmbunătățit scorurile pe Scala Basso, performanța pe rotarod, tiparele de mers și potențialele evocate motor, în timp ce a crescut numărul neuronilor supraviețuitori și axonilor din apropierea leziunii. Experimentele mecanice folosind precipitare imună combinată cu spectrometrie de masă și co-precipitare imună au arătat că SIRT6 se leagă de NRF2 și îndepărtează grupurile acetil, promovând mișcarea NRF2 în nucleu și activarea genelor antioxidante. Echipa a identificat apoi STUB1 ca un partener upstream al SIRT6.
În loc să marcheze SIRT6 pentru distrugere, STUB1 a atașat lanțuri de ubiquitină legate de lizină 63 (K63) care au stabilizat proteina și au protejat-o de degradarea proteazomală. Supraexpresia STUB1 a redus ferroptoza și a îmbunătățit recuperarea, dar aceste beneficii s-au diminuat când SIRT6 a fost suprimat și au dispărut în șoarecii lipsiți de NRF2, confirmând dependența traseului de ambele proteine. Autorii au afirmat că studiul dezvăluie cum o cale proteică coordonată poate ajuta neuronii să reziste presiunii oxidative ce urmează leziunilor măduvei spinării. „Mai degrabă decât să acționeze doar în stadiul final al ferroptozei, STUB1 păstrează SIRT6, ceea ce permite NRF2 să intre în nucleu și să activeze apărarea antioxidantă”, au declarat ei, rezumând rezultatele. „Experimentele de pierdere a funcției au fost deosebit de importante, deoarece beneficiile recuperării au fost semnificativ reduse când SIRT6 a fost suprimat și au fost absente fără NRF2, conectând astfel direct mecanismul molecular la protecția neuronală și rezultatele motorii.” Această cale leagă, prin urmare, conservarea moleculară de recuperarea măsurabilă după leziune.
Traseul STUB1–SIRT6–NRF2 ar putea oferi mai multe puncte de plecare pentru viitoare terapii, inclusiv abordări care stabilizează SIRT6, îmbunătățesc ubiquitinarea protectoare K63 sau întăresc activitatea antioxidantă dirijată de NRF2 în timpul ferestrei timpurii de rănire secundară. Cu toate acestea, cercetarea rămâne preclinică și a fost realizată în principal pe neuroni cultivați și șoareci. Ferroptoza operează de asemenea alături de apoptoză, pyroptoză, inflamație și alte procese de rănire care nu au fost comparate sistematic. Modelul chimic utilizat în celule nu poate reproduce pe deplin complexitatea mediului dintr-o măduvă spinării rănită, iar teste electrofiziologice suplimentare sunt necesare. Studiile viitoare trebuie să determine momentul tratamentului, metodele de livrare, siguranța pe termen lung și dacă vizarea acestei căi îmbunătățește rezultatele în animale mai mari înainte de a se lua în considerare traducerea clinică. Studiile asupra țesutului uman al măduvei spinării vor fi, de asemenea, esențiale.
