O nouă metodă de imagistică cartografiează furcile de replicare a ADN-ului la nivel celular
Cercetătorii de la Centrul de Cancer MD Anderson al Universității Texas au dezvoltat o nouă metodă de imagistică, cunoscută sub numele de RF-SIRF, care detectează și cartografiază cantitativ furcile de replicare inversată a ADN-ului cu rezoluție la nivel celular.
Studiul, publicat în Nature Communications, a fost condus de Katharina Schlacher, asociat profesor de Biologie a Cancerului.
Prin capturarea furcilor de replicare inversată în contextul lor spatiotemporal, noul nostru test identifică semnături epigenetice specifice locului. Această tehnologie oferă o perspectivă unică, permițând oamenilor de știință să decodeze dinamica stresului de replicare a ADN-ului specific cancerului și interacțiunile acestuia cu programele de inflamație și transcripție, reprezentând un pas major în oncologia de precizie.
Furcile de replicare inversată sunt structuri formate atunci când furcile de replicare a ADN-ului, unde dublul helix este deschis și se formează noi șiruri, se colapsează din cauza stresorilor precum daunele ADN-ului, îmbătrânirea, bolile sau tratamentele pentru cancer.
Pentru a proteja împotriva instabilității genice cauzate de stresul de replicare, celulele pot inversa furcile de replicare, creând o structură în patru căi care oprește temporar procesul pentru a promova toleranța la daune și a evita formarea rupturilor în dublul lanț ADN.
Deși furcile inversate pot fi benefice în multe cazuri, ele pot fi, de asemenea, dăunătoare pentru persoanele cu anumite fundaluri genetice – inclusiv cele cu celule defectuoase în protecția furcilor BRCA1/2 – deoarece formarea lor controlează sensibilitatea celulară și răspunsul la tratamente precum chimioterapia și imunoterapia.
În ciuda studiilor anterioare realizate in vitro, care au arătat că furcile inversate joacă roluri cheie în sănătatea și bolile umane, nu există, în prezent, instrumente robuste și de înaltă rezoluție pentru a examina mecanismele lor moleculare sau dinamica în celulele native. Aceasta a determinat-o pe Schlacher și colegii săi să dezvolte RF-SIRF, o metodă cantitativă pentru a utiliza structura unică în patru căi a furcilor de replicare inversată pentru a le cartografia cu rezoluție la nivel celular.
Instrumentul de imagistică RF-SIRF permite cercetătorilor să studieze furcile inversate în mediul lor celular natural, având în vedere locația, timpul, structura geometrică și interacțiunile proteinelor. Mai mult, cercetătorii au demonstrat că furcile inversate au un cod epigenetic distinct, specific stresului, diferit de cel folosit în transcripția normală a genelor.
Aceste semnale epigenetice specifice atrag proteinele de răspuns la stresul ADN-ului către furcile de replicare blocate, evidențiind o nouă modalitate de a înțelege mecanismele și dinamica prin care celulele prioritizează aceste răspunsuri și dezvoltă modalități de a identifica potențiale ținte terapeutice specifice cancerului.
„Targetarea rezistenței la terapia cancerului rămâne unul dintre cele mai importante obiective în terapia cancerului”, a declarat Schlacher. „De ani de zile, știm că furcile inversate dictează rezultatele terapiei cancerului în celulele cu mutații BRCA. Acum avem o metodă pentru a studia direct aceste structuri enigmatice de ADN cu rezoluție la nivel celular, permițându-ne să vizualizăm în mod cuprinzător mecanismele ascunse de rezistență și inflamație și să testăm direct terapiile care vor depăși rezistența la nivel molecular.”
