O semnătură genetică inovatoare prezice succesul imunoterapiei în cazurile de cancer ale măduvei osoase
O echipă condusă de cercetători de la Centrul German de Cercetare a Cancerului (DKFZ), Institutul de Celule Stem HI-STEM și Clinica Medicală V de la Spitalul Universitar din Heidelberg (UKHD) a caracterizat celulele T din măduva osoasă în cazuri de mielom multiplu și leucemie acută mieloidă.
O grupă specifică de celule T reactive la tumori poate recunoaște și, în principiu, combate celulele canceroase, însă adesea nu este activată suficient. Totuși, numărul acestor celule influențează prognosticul. O semnătură genetică specifică identifică aceste celule reactive la tumori și ar putea prezice succesul imunoterapiilor.
Celulele T joacă un rol esențial în controlul cancerului. Deși răspunsurile celulelor T la tumorile solide au fost studiate relativ bine, informațiile corespunzătoare pentru cancerele din măduva osoasă au lipsit în mare măsură până acum.
Acești cercetători din Heidelberg au realizat o analiză moleculară și funcțională cuprinzătoare a celulelor imune din măduva osoasă a 21 de pacienți, având ca scop completarea lacunelor în cunoștințe. Studiul s-a concentrat pe mielomul multiplu, care provine din celulele plasmatice, și leucemia acută mieloidă (AML), cele două tipuri cele mai comune de cancer care apar în măduva osoasă.
Rezultatele studiului au arătat că celulele T reactive la tumori din măduva osoasă diferă semnificativ de celulele T din tumorile solide, care sunt adesea sever „exhaustive”.
Celulele imune din măduva osoasă: Pregătire limitată pentru apărare
Celulele T din măduva osoasă au prezentat caracteristici cheie ale celulelor imune potente și sunt capabile în mod fundamental să răspundă la celulele tumorale. Totuși, ele nu par să fie implicate în mod permanent în combaterea eficientă a tumorilor din organism, ci rămân într-o stare de „pregătire condiționată”: dețin uneltele biologice necesare, dar nu sunt activate suficient sau continuu în măduva osoasă.
Aceasta ar putea explica de ce anumite imunoterapii au grade variate de eficacitate împotriva cancerelor de sânge și măduvă osoasă.
Veștile bune sunt că terapii precum anticorpii bispecifici pot activa aceste celule T „pregătite condiționat” împotriva cancerului, ceea ce nu se întâmplă suficient prin căi naturale.
Mirco Julian Friedrich, liderul studiului, a declarat: „Semnătura genetică ca indicator al celulelor T reactive la tumori”
Pe baza activității a 15 gene, cercetătorii au identificat o „semnătură” specifică care poate fi utilizată pentru a distinge celulele T reactive la tumori de alte celule imune. Într-un grup independent de pacienți, metoda a atins un nivel ridicat de acuratețe predictivă.
Deși aceste celule T reactive la tumori sunt doar parțial activate, ele afectează prognosticul: în mielomul multiplu, acestea erau deja mai frecvente înainte de începerea tratamentului la pacienții ale căror boli au răspuns mai bine la terapie. În timpul tratamentului cu anticorpul bispecific — care aduce celulele T în contact direct cu celulele țintă — clonele de celule T clasificate ca reactive la tumori s-au proliferat în mod special. Un nivel mai ridicat de celule de acest tip a fost asociat cu un parcurs clinic mai favorabil.
În cazul leucemiei acute mieloide, de asemenea, s-a observat o corelație între numărul de celule T reactive la tumori și succesul tratamentelor imunologice. În contrast, această semnătură nu a prezis succesul chimioterapiei convenționale. Aceasta sugerează că reflectă activitatea apărării imune și nu doar cursul general al bolii.
Structuri țintă noi pentru imunoterapii
Echipa a investigat, de asemenea, ce antigene țintă de pe celulele canceroase sunt recunoscute de celulele T. Dintre cele peste 17.000 de fragmente proteice diferite de pe celulele tumorale examinate, unele au fost găsite la mai mulți pacienți și chiar în ambele boli studiate. Aceste caracteristici tumorale comune ar putea servi drept puncte de plecare pentru imunoterapii mai larg aplicabile în viitor.
„Rezultatele ne oferă impulsuri inițiale importante pentru cercetări ulterioare”, explică Niklas Kehl, primul autor al studiului. Pe termen lung, aceste descoperiri ar putea ajuta la identificarea în avans a pacienților care probabil vor beneficia de imunoterapii și ar contribui la dezvoltarea de noi tratamente pentru cancerele de măduvă osoasă.
Cu toate acestea, liderul studiului, Friedrich, adaugă o precizare: „Semnătura nu este încă un test clinic care poate fi utilizat de rutină și trebuie confirmată în studii mai mari, prospective.” În plus, analizele funcționale cheie se bazează pe experimente in vitro. Deși studiul a reușit să demonstreze că celulele T reactive la tumori recunosc celulele canceroase și pot fi activate astfel, dovezile directe că acestea ucid în mod fiabil celulele tumorale lipsesc încă.
Șapte grupuri de cercetare din cadrul DKFZ au fost implicate în proiect, combinând expertiza lor de la cercetarea celulelor stem și mielomului până la analiza genomică și de celule unice și imunologia celulelor T. „Un studiu de o asemenea amploare — de la analiza celulelor unice ale probelor de măduvă osoasă la identificarea antigenilor tumorali recunoscuți și investigația funcțională a celulelor T — poate fi realizat doar colaborativ. Faptul că mai multe grupuri de cercetare de la DKFZ și-au unit metodele, datele și experiența a fost esențial pentru atingerea acestui rezultat”, subliniază Friedrich.
