O descoperire recentă contestă o presupunere de decenii în biologia HIV
Cercetătorii de la Queen Mary University of London au descoperit un mecanism necunoscut până acum prin care HIV-1 poate infecta celulele imune aflate în repaus.
Această descoperire contestă o presupunere veche de zeci de ani în biologia HIV și deschide noi perspective pentru înțelegerea modului în care virusul persistă în organism, în ciuda tratamentului.
Pentru ca HIV să infecțeze cu succes celulele T, celulele imune pe care le vizează în principal, trebuie să livreze materialul său genetic în nucleul celulei. Nucleul, o compartimentare strict păzită, este înconjurat de un complex numit complexul porilor nucleari (NPC), care acționează ca o poartă selectivă ce controlează ce intră și iese. Capsida HIV, învelișul protector ce înconjoară materialul său genetic, este neobișnuit de mare, iar modul în care reușește să treacă prin această barieră a fost o enigmă pentru cercetători.
Noua cercetare, publicată astăzi în Nature, arată că atunci când HIV se răspândește direct între celulele T, acesta declanșează o serie de semnale moleculare care deblochează temporar NPC-ul, permițând virusului și capsidului să intre și să se integreze în ADN-ul gazdei. Procesul identificat de cercetători nu necesită activarea celulelor T, contrazicând o dogmă îndelung stabilită în acest domeniu.
Descoperirile au implicații semnificative pentru înțelegerea uneia dintre cele mai mari obstacole în obținerea unei cure pentru HIV: rezerva latentă, un pool de celule T inactive ce adăpostesc HIV-ul latent. Această rezervă acționează ca un loc de ascunzătoare permanent pentru virus și reprezintă principala barieră în eliminarea virusului din organism, deoarece terapia antiretrovirală nu poate ajunge sau curăța aceste celule.
Cercetătorii au fost mult timp confuzi de acest paradox: în timp ce aceste celule infectate în repaus sunt ușor detectabile la persoanele ce trăiesc cu HIV, celulele T inactive au rezistat constant la infecție în experimentele de laborator. Aceasta a condus la presupunerea că celulele trebuie întâi activate pentru ca HIV să se stabilească, iar aceste celule ar reprezenta celule infectate în timpul activării, care au revenit ulterior la o stare de repaus.
Această studiu oferă o nouă explicație. Prin demonstrând că răspândirea HIV de la celulă la celulă poate face ca celulele T inactive, care altfel ar fi rezistente, să devină susceptibile la infecție, cercetarea sugerează că rezerva latentă poate fi stabilită și menținută printr-un mecanism care, până acum, a fost neobservat. Descoperirile au, de asemenea, implicații pentru tratament, oferind o nouă cale prin care virusul ar putea fi distrus și rezerva latentă eliminată.
Dincolo de HIV, studiul dezvăluie un mecanism necaracterizat anterior de reglementare a transportului nuclear în celulele T, având implicații potențiale pentru imunologie și dezvoltarea de noi imunoterapii. O înțelegere mai profundă a modului în care semnalizarea celulelor imune modelează procesele fundamentale ale biologiei celulare ar putea informa abordările pentru a direcționa comportamentul celulelor T în scopuri terapeutice.
„Ceea ce mă entuziasmează cel mai mult este să văd cât de elegant HIV-1 exploatează mecanismele proprii ale celulelor și cum putem folosi virusurile ca unelte moleculare pentru a descoperi cum funcționează celulele, de exemplu, descoperind biologie nouă despre reglementarea transportului nuclear, un proces celular fundamental. Complexul porilor nucleari este una dintre cele mai sofisticate structuri din celulă, iar HIV-1 a evoluat pentru a-l manipula printr-o cale specifică de semnalizare CD4, activarea CDK1 și fosforilarea nucleoporinei, toate declanșate doar de actul fizic al unei celule atingând alta. Acest lucru permite HIV-1 să modifice poarta de import nuclear din exterior și să declanșeze un comutator de permisiune pentru a debloca ușa infecției. Ne așteptăm ca alte virusuri să manipuleze și ele mașinăria de transport nuclear în moduri la fel de sofisticate pentru a permite infecția; va fi fascinant să vedem cum se va desfășura aceasta”, a declarat un cercetător.
„Cercetarea noastră este știință de descoperire de bază, dar ne așteptăm ca prin avansarea înțelegerii modului în care rezervele de celule T inactive pot fi stabilite și prin dezvoltarea descoperirilor noastre, să dezvăluim noi căi de a viza terapeutic rezervele HIV. La final, acesta este cu adevărat obiectivul suprem – îmbunătățirea sănătății umane.”
„A fost extrem de interesant să vedem cum imagistica ne-a permis să observăm remodelarea arhitecturii porilor nucleari, dependentă de CDK1, în timpul infecției cu HIV-1 în celulele T primare. Aceste abordări de imagistică, combinând cinetica celulelor vii, localizarea subcelulară cantitativă și reconstrucția nanoscalară a structurii NPC, au furnizat dovezi mecanice pe care niciun test biochimic nu le-ar fi putut livra. Revelând nu doar că NPC-ul este remodelat, ci și modul în care această remodelare înlătură un blocaj cheie în ciclul de viață al HIV-1.”
