O proteină lisosomală stabilizează mitocondriile pentru a preveni insuficiența cardiacă severă
Un nou studiu publicat în Engineering a descoperit un mecanism de reglementare care leagă funcția lisosomală de stabilitatea mitocondrială în cazul hipertrofiei cardiace patologice, identificând receptorul potențial transmițător mucolipin 1 (TRPML1) ca un factor cheie de protecție împotriva progresiei către insuficiența cardiacă.
Cercetătorii au constatat că TRPML1 menține homeostazia mitocondrială și reduce hipertrofia cardiacă prin inhibarea directă a oligomerizării canalului anionic dependent de voltaj 1 (VDAC1) de pe membrana exterioară a mitocondriilor.
Analizele transcriptomice ale probelor de insuficiență cardiacă provenite din șoareci și oameni au arătat o scădere constantă a expresiei TRPML1, sugerând o asociere posibilă între nivelurile reduse de TRPML1 și remodelarea cardiacă patologică. În modelele animale, suprasolicitarea specifică a cardiomiocitelor sau activarea farmacologică a TRPML1 a păstrat funcția cardiacă, a redus stresul oxidativ mitocondrial și a crescut producția de energie.
În contrast, ștergerea specifică a cardiomiocitelor sau inhibarea farmacologică a TRPML1 a agravat hipertrofia cardiacă și disfuncția mitocondrială, susținând un rol protector pentru acest canal ionizat lisosomal.
Din punct de vedere mecanic, screeningul proteomic și testele moleculare au dezvăluit că domeniul C-terminal al TRPML1 se leagă direct de domeniul N-terminal al VDAC1. Această interacțiune fizică suprimă oligomerizarea VDAC1, ceea ce, la rândul său, păstrează homeostazia calciului mitocondrial și echilibrul adecvat între fuziunea și fisiunea mitocondrială în cardiomiocitele hipertrofice.
Tratamentul cu NSC 15364, o moleculă mică care inhibă oligomerizarea VDAC1, a inversat parțial hipertrofia cardiacă în șoarecii lipsiți de TRPML1, confirmând importanța funcțională a acestei interacțiuni. Investigațiile suplimentare au identificat transductorul de semnal și activatorul de transcripție 5B (Stat5b) ca un regulator transcripțional al TRPML1 în timpul hipertrofiei cardiace.
În condiții fiziologice, Stat5b se leagă de promotorul TRPML1 și îi sporește expresia, în timp ce acest ax de reglementare este afectat în condiții de stres hipertrofic. Descoperirile stabilesc un nou ax de comunicare interorganelară între lizozomi și mitocondrii, unde TRPML1 lisosomal acționează ca un gardian al integrității mitocondriale.
Prin țintirea oligomerizării VDAC1, TRPML1 ar putea servi ca un candidat terapeutic promițător pentru a încetini tranziția de la hipertrofia cardiacă patologică la insuficiența cardiacă, oferind o nouă direcție pentru dezvoltarea intervențiilor cardiovasculare.
