O proteină recent descoperită oprește activitatea celulelor imunologice umane
Cercetătorii de la Mayo Clinic au identificat o proteină pe care celulele canceroase o utilizează pentru a inhiba răspunsul imun al organismului, o descoperire care ar putea ajuta la dezvoltarea unor tratamente noi ce fac terapiile imunologice împotriva cancerului mai eficiente.
Publicat în Journal of Clinical Investigation, studiul identifică un rol anterior necunoscut pentru o proteină numită TRAILshort, care acționează ca un „buton de oprire” al sistemului imunitar. Cercetătorii au descoperit că TRAILshort împiedică celulele T – principalele celule ale sistemului imunitar care luptă împotriva cancerului – să recunoască și să distrugă celulele canceroase și cele infectate cu virusuri. În modelele preclinice, blocarea proteinei a restabilit activitatea celulelor T și a îmbunătățit răspunsul imunitar.
Cercetătorii au constatat, de asemenea, că TRAILshort reduce eficacitatea terapiei cu celule T cu receptor antigen chimeric (CAR-T), una dintre cele mai avansate forme de imunoterapie împotriva cancerului. Descoperirile lor sugerează că terapiile concepute pentru a bloca TRAILshort ar putea îmbunătăți tratamentul CAR-T și ar putea beneficia alte terapii imunologice.
„Ceea ce ne impresionează cel mai mult este că TRAILshort apare în cancer, HIV, COVID-19, tuberculoză, lupus și boala Crohn – aproape fiecare afecțiune în care sistemul imunitar eșuează sau funcționează greșit. Aceasta ne spune că am putea fi pe cale să identificăm un comutator fundamental în imunitatea umană, nu doar o curiozitate în cadrul unei singure boli”, afirmă Andrew Badley, M.D., autor senior al studiului.
Cercetătorii de la Mayo Clinic au descoperit pentru prima dată TRAILshort în timp ce studiau HIV acum aproape 15 ani. În 2020, au descoperit că celulele canceroase produc, de asemenea, această proteină, dar modul în care aceasta suprimă activitatea celulelor T a rămas necunoscut. Acest nou studiu dezvăluie mecanismul pentru prima dată.
Ei au găsit niveluri crescute de TRAILshort în melanom, cancer pulmonar, cancer mamar, cancer pancreatic și cancer ovarian, precum și în limfomul Hodgkin. De asemenea, niveluri crescute au fost identificate în boli infecțioase, inclusiv COVID-19, tuberculoză și hepatită C.
Folosind anticorpi foarte specifici și modele preclinice inginerizate, echipa a descoperit că TRAILshort activează SHP-1, o proteină care acționează ca o frână moleculară, oprind celulele T înainte ca acestea să poată ataca celulele bolnave.
„Acesta este primul studiu care arată că TRAILshort nu blochează doar moartea celulară – acționează și ca o moleculă de semnalizare care suprimă direct activitatea celulelor T”, afirmă Shahrzad Jalali, Ph.D., un cercetător la Mayo Clinic și autor principal al studiului. „Aceasta dezvăluie un rol complet nou pentru proteină în reglarea răspunsului imun.”
Descoperirile sugerează mai multe aplicații terapeutice potențiale. Cercetătorii au constatat că TRAILshort a redus semnificativ capacitatea terapiei CAR-T de a controla tumorile în modelele preclinice. Blocarea proteinei a restabilit activitatea imunității, sugerând că țintirea acesteia ar putea fi o nouă strategie pentru îmbunătățirea terapiei CAR-T și altor imunoterapii. De asemenea, cercetătorii cred că TRAILshort ar putea servi ca biomarker pentru a ajuta la identificarea tumorilor mai susceptibile să răspundă la terapiile țintite.
„Descoperirea rolului TRAILshort și modul în care inhibă celulele CAR-T deschide calea pentru o nouă strategie terapeutică menită să îmbunătățească activitatea acestora”, afirmă Saad Kenderian, M.B. Ch.B., un oncolog la Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center și co-autor al studiului. „Acesta este un pas important în eforturile noastre de a face terapia CAR-T mai eficientă pentru pacienții cu cancer.”
Dincolo de cancer, cercetătorii susțin că TRAILshort ar putea oferi în cele din urmă o modalitate de a reduce selectiv activitatea imună dăunătoare în bolile autoimune sau în transplanturi, fără a suprima în mod general sistemul imunitar.
„În cancer, există prea mult TRAILshort, așa că scopul nostru este să-l eliminăm cu anticorpi care îl îndepărtează. În bolile autoimune, nu este suficient TRAILshort, așa că scopul nostru este să livrăm mai mult”, afirmă Andrew Badley, M.D.
Studii suplimentare sunt necesare pentru a determina dacă aceste abordări sunt sigure și eficiente în rândul pacienților.
„Ceea ce ne entuziasmează cel mai mult este că această descoperire ne oferă o modalitate nouă și acționabilă de a reglementa sistemul imunitar”, afirmă Andrew Badley, M.D. „Prin țintirea TRAILshort, am putea reuși să întărim răspunsurile imune împotriva cancerului și infecțiilor cronice sau, în alte afecțiuni, să reducem activitatea imunitară dăunătoare.”
Această cercetare face parte dintr-un efort mai amplu la Mayo Clinic cunoscut sub numele de inițiativa Precure Research. Aceasta se concentrează pe dezvoltarea unor instrumente care ajută clinicienii să detecteze și să abordeze mai devreme modificările legate de boli, înainte ca simptomele să apară sau ca afecțiunile să devină mai greu de tratat. Această descoperire identifică mecanismul molecular din spatele eșecului celulelor T în cancer și infecții cronice, oferind cercetătorilor o țintă definită și o hartă pentru dezvoltarea terapeutică.
