O modificare de o literă în ADN influențează dezvoltarea sexuală la șoareci
Cercetătorii de la Universitatea Bar-Ilan au descoperit că schimbarea unei singure litere în ADN poate altera complet dezvoltarea sexuală a șoarecilor.
În cadrul unui studiu recent, publicat în Nature Communications, o inserție de o literă într-o regiune de ADN non-codificatoare a determinat ca șoarecii XX, care în mod normal s-ar dezvolta ca femele, să se dezvolte de fapt ca masculi, având testicule și genitalii masculine.
Această descoperire este cu atât mai remarcabilă cu cât mutația nu a fost realizată într-un gen, ci într-o porțiune îndepărtată de ADN care ajută la controlul unui gen de dezvoltare esențial. Studiul subliniază rolul major al genomului non-codificator — cele 98% din ADN care nu codifică proteine, dar ajută la reglementarea activării și dezactivării genelor.
„Aceasta este o descoperire remarcabilă deoarece o schimbare atât de mică — doar o literă din ADN din aproximativ 2,8 miliarde — a fost suficientă pentru a produce un rezultat de dezvoltare dramatic”, a declarat Dr. Nitzan Gonen. „Arată că ADN-ul non-codificator poate avea un efect profund asupra dezvoltării și bolilor.”
Mutația a fost introdusă într-un element de reglementare cunoscut sub numele de Enh13, care controlează activitatea genei Sox9, esențială pentru dezvoltarea testiculelor. Pentru ca ovarele să se dezvolte normal, Sox9 trebuie să fie dezactivat. Cercetătorii au descoperit că Enh13 acționează ca un fel de zonă de bătălie moleculară: în masculi, factorii care promovează dezvoltarea testiculelor se leagă de acesta și activează Sox9, în timp ce în femele, factorii care promovează dezvoltarea ovarelor se leagă de acesta și reprimă Sox9.
Atunci când cercetătorii au introdus mutația folosind tehnologia de editare genomică CRISPR, reprimarea feminină a eșuat. Ca urmare, Sox9 a fost activat în șoarecii XX, iar testiculele s-au dezvoltat, ducând la o dezvoltare masculină completă, atât internă, cât și externă.
Echipa a creat mai multe modele de șoareci cu mutații foarte mici în Enh13, inclusiv o inserție de o bază și o deletare de trei baze. Ambele mutații au determinat dezvoltarea testiculelor la șoarecii XX. Cercetătorii au folosit apoi teste de reporter pe linii celulare pentru a înțelege cum mutația a perturbat mecanismul normal de reglementare.
Studiul se construiește pe cercetări anterioare realizate de aceeași grupă, publicate în 2024, care au arătat că alte mutații mici în același element de reglementare ar putea avea efectul opus, determinând șoarecii XY să se dezvolte ca femele. Împreună, aceste descoperiri sugerează că Enh13 are un rol dual: acționează ca un enhancer în dezvoltarea masculină, dar trebuie să fie și reprimat în dezvoltarea feminină.
Pe lângă semnificația sa pentru biologia fundamentală, studiul ar putea avea implicații importante pentru persoanele cu Diferențe de Dezvoltare Sexuală (DSD), un grup de condiții care afectează aproximativ 1 din 4.000 de nașteri la nivel mondial. Mai mult de jumătate dintre cazurile de DSD nu au încă un diagnostic genetic, chiar și după secvențierea părților codificatoare ale genomului.
„Descoperirile noastre arată că nu este suficient să ne concentrăm doar asupra genelor”, a afirmat Elisheva Abberbock. „Mutațiile cauzatoare de boli importante pot fi, de asemenea, situate în genomul non-codificator, în regiunile ADN care controlează activitatea genelor, mai degrabă decât să codifice proteine.”
Cercetătorii cred că Enh13 poate fi doar începutul și că multe alte regiuni de reglementare din ADN-ul non-codificator ar putea fi implicate în determinarea sexului și în alte tulburări de dezvoltare. Aceștia lucrează acum pentru a identifica aceste regiuni în mod sistematic și a testa funcțiile lor.
