O singură injecție cu ADN asigură pierdere în greutate pe termen lung în studiu pe șoareci
Cercetătorii de la Institutul Wistar au demonstrat că o singură injecție cu o mică bucată circulară de instrucțiuni genetice poate produce pierdere în greutate și control al glucozei în sânge în modele murine, efectele durând de până la 10 ori mai mult decât medicamentele care mimează incretinele, precum Ozempic și Wegovy.
Dacă acest lucru se va dovedi eficient în studiile clinice, această nouă metodă de livrare ar putea elimina necesitatea unor doze repetate, ceea ce în prezent limitează accesul pacienților și aderența la aceste terapii.
Hormonii incretini, cum ar fi GLP-1 și GIP, produși natural în organism, reglează zahărul din sânge și apetitul. Medicamentele care le mimează s-au dovedit extrem de eficiente în tratarea diabetului de tip 2 și a obezității. Totuși, formele lor native se descompun rapid în organism, astfel că terapiile actuale necesită injecții săptămânale sau pastile zilnice, regimuri care impun o conformitate constantă din partea pacienților și contribuie la recăderea în câștigul în greutate și dereglementarea glucozei din sânge atunci când pacienții opresc tratamentul.
„Ceea ce încercăm să facem aici este simplu: vrem să livrăm un medicament o dată și să funcționeze pentru o perioadă foarte lungă”, a declarat Ebony Gary.
Platforma ADN-ului a demonstrat că poate realiza acest lucru. În loc să livrăm un medicament care va fi eliminat din organism, oferim celulelor instrucțiunile pentru a produce acel medicament singure, iar acestea continuă să-l producă.
Abordarea echipei sale se bazează pe cercetările laboratorului Weiner, deja validate în pacienți umani, care au arătat că organismul uman poate funcționa ca o „fabrică” pentru a produce anticorpi de lungă durată. Laboratorul a dezvoltat o platformă de electroporație a ADN-ului intramuscular, prin care pacienții primesc o injecție de ADN plasmidic (instrucțiunile genetice), urmată de un puls electric pentru a ajuta la introducerea instrucțiunilor în nucleul celulelor organismului, unde acestea pot fi citite. Weiner și colegii săi au folosit această metodă pentru a livra „instrucțiuni” pentru anticorpi neutralizanți COVID-19 pacienților. Într-un studiu clinic de fază 1, doi dintre anticorpi au fost exprimați continuu la subiecți umani timp de mai mult de 72 de săptămâni.
Pentru a adapta această platformă la bolile metabolice, Gary și colegii săi au proiectat instrucțiuni ADN pentru hormoni incretini de lungă durată, GLP-1 și GIP, pe care îi numesc pLincretine. Este important de menționat că au inclus un fragment de anticorp în instrucțiuni care să ajute la prevenirea descompunerii rapide a proteinelor în organism, așa cum fac în prezent medicamentele care mimează incretinele. Atunci când au fost testate în modele murine preclinice de diabet folosind metoda de electroporație, o singură doză de pLincretine a produs niveluri detectabile de incretine timp de până la 70 de zile și a determinat reducerea constantă a greutății corporale și a glucozei din sânge. Într-o comparație directă cu semaglutid (ingredientul activ din Ozempic), modelele murine tratate cu o singură doză din constructul de ADN al oamenilor de știință au menținut aceste îmbunătățiri metabolice chiar și după încheierea perioadei de observație, în timp ce cele tratate cu semaglutid au început să recâștige greutatea imediat ce administrarea s-a oprit.
Apoi, oamenii de știință au folosit modelarea structurală asistată de inteligență artificială și o abordare numită design sintetic consensual pentru a crea o nouă moleculă numită pSynCretin. Echipa a proiectat-o identificând elementele structurale comune între GLP-1, GIP și medicamentele existente care mimează incretinele, combinând apoi aceste elemente într-o singură proteină care ar putea interacționa simultan cu receptorii GLP-1 și GIP (similar cu modul în care funcționează Mounjaro). O singură doză de pSynCretin a indus, de asemenea, o pierdere constantă în greutate în modelele murine.
Gary și ceilalți din laboratorul Weiner urmăresc acum studii asupra efectelor imunologice ale terapiei cu incretine, inclusiv rolul său potențial în modificarea rezultatelor cancerului. Datele clinice au arătat că pacienții care urmează tratamente cu incretine experimentează îmbunătățiri în condiții inflamatorii cronice, cum ar fi artrita și psoriazisul. Acest lucru deschide noi întrebări cu privire la relația dintre metabolism și funcția imunitară, la care Gary crede că platforma ADN poate contribui.
„Ceea ce tot revin este cât de mult nu știm despre ceea ce fac aceste molecule dincolo de pierderea în greutate și glucoza din sânge”, a spus Gary. „Există multe date din clinică despre pacienții care urmează terapii cu incretine acum, iar simpla utilizare a acestor medicamente pe care le considerăm ca medicamente pentru pierderea în greutate sau diabet a afectat și bolile inflamatorii cronice, cum ar fi artrita și psoriazisul. M-a făcut să mă gândesc la implicațiile imunologice ale terapiei cu incretine.”
Gary vede, de asemenea, potențialul pentru platforma de livrare ADN să se extindă mult dincolo de bolile metabolice. Același sistem de livrare care facilitează producția de incretine pe termen lung în organism ar putea fi aplicat potențial unui spectru larg de proteine terapeutice necesare pentru a trata condiții cronice.
„Partea cu adevărat uimitoare a acestei cercetări este că, odată ce avem acest instrumentar, putem gândi la crearea de proteine noi care nu existau înainte și să le proiectăm de la zero pentru a face exact ceea ce avem nevoie”, a spus Gary. „Posibilitățile sunt cu adevărat fascinante.”
