Oligonucleotidele antisens pot inversa un sindrom rar de neurodezvoltare în modele preclinice
Cercetătorii de la St. Jude Children’s Research Hospital au descoperit că pot inversa efectele sindromului de neurodezvoltare asociat cu HNRNPH2 utilizând oligonucleotide antisens (ASOs) în modele preclinice.
ASOs sunt fire scurte de acizi nucleici sintetici care vizează ARN-ul mesager specific. Publicat în Science Translational Medicine, cercetătorii au demonstrat că ASOs blochează producția proteinei anormale HNRNPH2. Aceasta stimulează, la rândul ei, expresia proteinei înrude HNRNPH1, reducând multiplele simptome ale sindromului. Această lucrare oferă date mecanistice esențiale pentru avansarea acestei terapii promițătoare către studii clinice.
Sindromul de neurodezvoltare asociat cu HNRNPH2 este o afecțiune genetică legată de cromozomul X, ale cărei simptome includ întârzieri în dezvoltare, convulsii și probleme cu mișcarea, învățarea și memoria. Până în prezent, au fost confirmate mai puțin de 200 de cazuri, clasificându-se astfel ca ultrarare. În prezent, nu există un tratament pentru acest sindrom, parțial din cauza rarității sale, care reprezintă un obstacol atât pentru cercetare, cât și pentru investițiile terapeutice.
„De când sindromul asociat cu HNRNPH2 a fost identificat pentru prima dată la pacienți acum zece ani, am lucrat pentru a înțelege mai bine mecanismele care conduc la boală. A fost o convergență remarcabilă să descoperim baza sa moleculară tocmai când ASOs începeau să se dovedească a fi o tehnologie terapeutică eficientă. Mecanismul identificat a fost deosebit de bine adaptat unei abordări bazate pe ASO, permițându-ne să intervenim direct la sursa bolii”, a declarat J. Paul Taylor, MD, PhD, vicepreședinte executiv al St. Jude, director științific, președinte al Departamentului de Biologie Celulară și Moleculară și director al Inițiativei de Neuroștiință Pediatrică Translațională.
Terapia ASO elimină HNRNPH2 și stimulează HNRNPH1.
În loc să modifice gena mutată, terapiile cu ASO vizează ARN-ul mesager produs de această genă. ASOs care vizează HNRNPH2 marchează ARN-ul său pentru distrugere, înainte ca o proteină anormală să poată fi creată. Studiile anterioare din laboratorul lui Taylor au arătat că reducerea nivelurilor de proteină HNRNPH2 încurajează proteina înrude HNRNPH1 să compenseze.
Ambele proteine sunt esențiale pentru procesarea ARN-ului și probabil că joacă roluri suprapuse în timpul dezvoltării. Este notabil că, în timp ce expresia HNRNPH1 scade pe măsură ce dezvoltarea avansează, expresia HNRNPH2 persistă până când celulele devin din ce în ce mai dependente de aceasta. Totuși, mecanismul care stă la baza acestei tranziții de dezvoltare și modul în care HNRNPH2 influențează expresia HNRNPH1 rămâne neclar. De asemenea, cercetătorii nu erau siguri dacă mutațiile HNRNPH2 făceau ca proteina rezultat să funcționeze anormal (câștig de funcție) sau deloc (pierdere de funcție).
În acest studiu, cercetătorii au descoperit că HNRNPH2 reglează expresia HNRNPH1 prin promovarea sistemelor de expresie genică pentru a sări o parte esențială a genei. Această săritură determină ca orice ARN mesager HNRNPH1 rezultat să fie rapid eliminat. Cercetarea a arătat că, prin silențierea HNRNPH2 mutat cu un ASO, această săritură ar putea fi inversată, conducând la o expresie crescută a HNRNPH1 și la îmbunătățirea simptomelor.
„Am iputat că o strategie ASO care reduce semnificativ nivelurile de HNRNPH2 și crește expresia HNRNPH1 ar trebui să fie eficientă pentru mecanismele de câștig și pierdere de funcție și să îmbunătățească simptomele în modelele preclinice HNRNPH2”, a afirmat Ané Korff, PhD, Departamentul de Biologie Celulară și Moleculară St. Jude.
„Am constatat că multe simptome au fost inversate după tratamentul neonatal cu un ASO în modelele preclinice și am verificat, de asemenea, acest efect după tratamentul în juvenili puțin mai în vârstă”, a adăugat Korff. Deoarece diagnosticele genetice pentru sindromul asociat cu HNRNPH2 pot dura câțiva ani, acest rezultat sugerează că terapia ASO ar putea fi benefică chiar și mai târziu în viață.
Aceste descoperiri oferă dovezi preclinice că o strategie ASO ar putea fi transformatoare pentru sindromul de neurodezvoltare asociat cu HNRNPH2 și pentru comunitatea bolilor ultrarare în general. „Primele cazuri ale acestui sindrom au fost raportate în 2016, iar în decurs de 10 ani, am trecut de la biologia de bază la proiectarea unei terapii translaționale cu potențial de impact real asupra pacienților”, a declarat Hong Joo Kim, PhD, Departamentul de Biologie Celulară și Moleculară St. Jude.
