Pim1, o țintă terapeutică promițătoare pentru tratamentul artritei inflamatorii
Echipa de cercetare condusă de Zhongyu Xie de la Universitatea Sun Yat-sen a descoperit un nou mecanism prin care Pim1 reglează diferențierea celulelor Th17 prin metabolismul mitocondrial.
Prin screening-ul de docking molecular, au identificat Nilotinib ca un candidat medicamentos eficient pentru tratamentul artritei inflamatorii, având ca țintă Pim1. Rezultatul cercetării a fost publicat în revista Research (DOI: 10.34133/research.1137) cu titlul „Pim1 Serves as a Therapeutic Target for Inflammatory Arthritis via Mitochondrial Metabolism and Th17 Cell Differentiation.”
Artrita inflamatorie, care include în principal artrita reumatoidă și spondilita anchilozantă, reprezintă un grup de boli cronice și progresive legate de osteoimunitate, caracterizate prin distrugerea osului articular, ce amenință grav sănătatea și calitatea vieții pacienților. Mecanismul patologic de bază al artritei inflamatorii este strâns legat de diferențierea anormală a celulelor Th17. Aceste celule secretă citokine patogene precum IL-17A și IL-17F, recrutând și reglând funcțiile altor celule inflamatorii, mediind astfel eroziunea cartilajului și distrugerea osului. Clarificarea mecanismului de diferențiere anormală a celulelor Th17 în artrita inflamatorie va ajuta la înțelegerea patogenezei acesteia și la explorarea de opțiuni de tratament noi.
Pim1 este o proteină kinază serină/treonină care participă la apariția și dezvoltarea bolilor legate de osteoimunitate, mediind semnalizarea dependentă de citokine în celulele T. Deși studii anterioare au raportat că Pim1 poate afecta potențialul de diferențiere al celulelor T, rolul său patogen și mecanismul specific în artrita inflamatorie, precum și dacă țintirea specifică a Pim1 are potențial terapeutic pentru bolile legate de osteoimunitate, rămân neclare.
Creșterea expresiei Pim1 este o cauză cheie a diferențierii anormale a celulelor Th17 în artrita inflamatorie. Echipa de cercetare a descoperit că nivelul de proteină Pim1 a fost semnificativ crescut în celulele CD4⁺T din sângele periferic și articulațiile inflamate ale pacienților cu artrită reumatoidă și spondilită anchilozantă, fiind strâns asociat cu proporția crescută a celulelor Th17. Prin construirea unor șoareci cu knockout specific al Pim1 în celulele CD4⁺T (Pim1 cKO), echipa a constatat că acești șoareci prezentau manifestări semnificativ reduse ale artritei inflamatorii, inclusiv umflarea articulațiilor, infiltrarea inflamatorie, distrugerea cartilajului și eroziunea osoasă, alături de o scădere notabilă a proporției celulelor Th17 și o reducere semnificativă a expresiei IL-17A.
Pim1 promovează diferențierea celulelor Th17 prin reglarea metabolismului mitocondrial. O explorare suplimentară efectuată de echipă a arătat că Pim1 promovează influxul de calciu mitocondrial prin fosforilarea proteinei de captare a calciului mitocondrial 1 (MICU1), activând astfel fosforilarea oxidativă mitocondrială pentru a oferi energie și suport metabolic pentru diferențierea celulelor Th17. Experimentele in vitro au confirmat că expresia crescută a Pim1 a promovat semnificativ diferențierea celulelor Th17 și expresia genelor patogene asociate cu celulele Th17, iar aceste efecte au fost blocate de inhibitorii influxului de calciu mitocondrial.
Nilotinib, un inhibitor țintit al Pim1, poate inhiba semnificativ diferențierea celulelor Th17 și poate ameliora artrita inflamatorie. Folosind tehnologia de docking molecular și simulare dinamică, echipa a selectat Nilotinib din biblioteca de medicamente aprobate de FDA ca inhibitor specific al Pim1. Acest medicament s-ar putea lega stabil de fanta activă a Pim1, inhibând activitatea sa kinazică și suprimând diferențierea celulelor Th17. Experimentele in vivo au arătat că Nilotinib poate inhiba semnificativ diferențierea celulelor Th17 și poate ameliora umflarea articulațiilor, infiltrarea inflamatorie, distrugerea cartilajului și eroziunea osoasă la șoareci, în timp ce aceste efecte au fost blocate la șoarecii Pim1 cKO.
În perspectiva viitoare, optimizarea regimului de administrare și îmbunătățirea evaluării siguranței și eficacității Nilotinib sunt așteptate să susțină aplicarea sa în tratamentul clinic al artritei inflamatorii. În același timp, dezvoltarea unui sistem de livrare pentru inhibitorii Pim1 care vizează specific celulele CD4⁺T are potențialul de a spori specificitatea terapeutică, oferind mai multe opțiuni de tratament pentru artrita inflamatorie și alte boli autoimune legate de celulele Th17.
