Proteina mutantă KRAS degradantă determină regresia mai accentuată a cancerului pulmonar
KRAS este unul dintre oncogenii cei mai frecvent modificați în cancer, fiind mutat în aproximativ o treime din adenocarcinoamele pulmonare.
De-a lungul decadelor, a fost considerat imposibil de tratat, până la aprobarea recentă a primilor inhibitori împotriva mutantelor specifice KRAS. Totuși, aceste tratamente își pierd adesea eficiența în timp din cauza apariției rezistenței. Un nou studiu explorează o strategie farmacologică diferită, bazată pe inducerea celulelor tumorale să degradeze ele însele KRAS-ul mutant.
Studiul, realizat de IRB Barcelona și Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS), demonstrează că distrugerea proteinei KRAS mutant, în loc de a bloca doar activitatea acesteia, determină o regresie mai pronunțată a cancerului pulmonar în modele preclinice pe șoareci.
Publicat în Cancer Research, studiul oferă de asemenea una dintre primele caracterizări in vivo a modului în care tumorile dezvoltă rezistență la terapiile de degradare proteică țintită, bazate pe PROTACs, o nouă modalitate de medicamente care a ajuns deja la aprobat clinic.
Inhibitorii KRAS au adus o schimbare majoră în tratamentul anumitor tipuri de cancer, însă rezistența rămâne o problemă majoră. Suntem acum într-o nouă eră în care nu doar că putem inhiba KRAS, dar putem și să inducem degradarea sa în celulele canceroase. Combinarea secvențială sau chiar simultană a ambelor strategii farmacologice ar putea face o diferență semnificativă.
„Ceea ce observăm este că celulele canceroase pulmonare depind extrem de mult de KRAS-ul mutant. Atunci când degradăm proteina mutată, acestea încetează să se prolifereze și suferă apoptoză, chiar și în absența unui sistem imunitar funcțional”, a declarat Dr. Cristina Mayor-Ruiz, cercetător la IRB Barcelona și coautor al studiului.
Deși tumorile tratate arată o infiltrare crescută a celulelor imune, experimentele efectuate pe șoareci imunodeficienți au demonstrat că regresia inițială depinde în principal de mecanismele intrinseci ale celulelor canceroase, mai degrabă decât de activitatea sistemului imunitar.
Rezultatele demonstrează că degradarea țintită a KRASG12V produce răspunsuri antitumorale mai profunde și durabile decât cele observate cu inhibitori convenționali.
Una dintre cele mai semnificative descoperiri ale studiului este analiza detaliată a modului în care rezistența la terapiile de degradare proteică țintită apare în tumorile vii. Cercetătorii au observat că aceste mecanisme de rezistență sunt distincte de cele descrise anterior pentru inhibitorii tradiționali.
În loc să muteze KRAS sau să reactiveze căile de semnalizare oncogenice clasice ca răspuns la degradatori, celulele canceroase își modifică progresiv mașinile celulare responsabile pentru eliminarea proteinelor, împiedicând astfel KRAS să fie degradat eficient.
„Este un mecanism fundamental distinct de rezistență. Tumorile continuă să depindă de KRAS, dar în esență învață să saboteze mașinile destinate distrugerii sale”, a subliniat Inés M. García-Pérez, coautor al studiului și cercetător la IRB Barcelona.
Acest lucru provine dintr-o colaborare între grupurile conduse de cercetători de la IRB Barcelona și Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, USAL, FICUS). Studiul a implicat, de asemenea, contribuții importante din partea cercetătorilor de la Universitatea din Salamanca, Universitatea din Navarra, Institutul Catalan de Oncologie, Universitatea din Liège, Universitatea din Torino, CIBERONC și Universitatea din Barcelona.
Acest studiu a fost susținut de finanțare din partea Ministerului Spaniol al Științei și Inovării, Consiliului European de Cercetare, Asociației Spaniole Împotriva Cancerului, Generalitat de Catalunya, programului NextGenerationEU al Uniunii Europene, Fundației „la Caixa” și Farmaindustria.
