Proteine antice revitalizate pentru crearea unor noi tratamente antimicrobiene
Biologii de la Universitatea din Oregon au reactivat proteine preistorice de până la 160 de milioane de ani care au proprietăți antimicrobiene naturale.
Moleculile revigorate ar putea inspira proiectarea unor noi tratamente pentru infecțiile rezistente la antibiotice, o problemă globală urgentă.
Descris într-un articol publicat în PLOS Biology pe 25 august, cercetătorii au mers înapoi pe arborele vieții, reconstruind peptide – fragmente scurte de proteine – datând din cele mai vechi mamifere placentare, linia diversificată care include oamenii și aproape toate mamiferele existente astăzi.
În teste de laborator, cercetătorii au descoperit că unele dintre peptidele dispărute erau mai eficiente împotriva bacteriilor rezistente la medicamente decât unele dintre omologii lor contemporani.
„Remediile antice ale evoluției ar putea oferi noi puncte de plecare pentru oamenii de știință care proiectează tratamente care completează sau înlocuiesc antibioticele care nu mai funcționează”, a declarat Matt Barber, autor senior al lucrării și biolog evoluționist la UO College of Arts and Sciences.
„Pentru oricine studiază bacteriile patogene, este întotdeauna în mintea noastră că antibioticele sunt una dintre cele mai importante descoperiri în medicină în secolul XX. Dar bacteriile evoluează, și au făcut-o de mult timp, rezistență la acestea”, a adăugat Barber.
El a continuat: „Suntem cu siguranță interesați dacă, prin reactivarea sau inginerizarea unor peptide antimicrobiene îmbunătățite, am putea folosi acestea ca terapii în viitor.”
Peptidele antimicrobiene sunt componente esențiale ale primei linii de apărare a organismului, a precizat Titas Sil, autor principal al lucrării și student doctorand în laboratorul lui Barber.
Acum 160 de milioane de ani, aproape de sfârșitul Perioadei Jurassice, a apărut strămoșul tuturor mamiferelor placentare, iar lactoferrina, proteina aflată în centrul investigației lui Barber, a fost de asemenea descoperită.
Lactoferrina este o proteină imună întâlnită în aproape toate fluidele corporale, cu excepția sângelui: laptele matern, lacrimile, saliva, mucusul intestinal. Funcția sa principală este de a reține fierul de la patogeni.
Bacteriile din organism au nevoie de fier pentru a se dezvolta, dar lactoferrina acționează ca un seif, păzind această resursă esențială.
Pe lângă asigurarea fierului din raza de acțiune a bacteriilor, lactoferrina a evoluat instrumente încorporate pentru a lupta împotriva patogenilor. Cel mai notabil, aceasta conține o peptide antimicrobiană care provoacă găuri în membranele bacteriilor, distrugând celula.
„Peptidele antimicrobiene pot ținti o gamă largă de patogeni, iar datorită potenței lor, oamenii de știință au încercat să sintetizeze o varietate pentru utilizări terapeutice”, a subliniat Sil.
Niciunul dintre rudele apropiate ale lactoferrinei nu posedă acea capacitate de a ucide bacterii, sugerând că această proprietate a apărut după ce lactoferrina a apărut în linia mamiferelor. Pentru a descoperi când și cum a evoluat, cercetătorii au lucrat înapoi prin istoria sa evolutivă și au reactivat strămoșii săi.
Barber a menționat că o privire asupra trecutului ar putea oferi idei pentru un viitor mai sănătos. „Evoluția este, în esență, un experiment științific de miliarde de ani. Vedem rezultatele a ceea ce a funcționat și a ceea ce nu a funcționat. Analizând cum trăsăturile sunt produse și selectate natural prin evoluție, poți obține informații care ar putea fi utile pentru proiectarea unor noi instrumente antimicrobiene.”
Sil a comparat primele secvențe genetice ale lactoferrinei din organisme contemporane, cum ar fi oamenii și vacile, pentru a reconstrui strămoșii comuni ai acestora, avansând înapoi cu aproximativ 160 de milioane de ani.
Tehnica de vârf utilizată se numește reconstrucție a secvențelor ancestrale, metodă dezvoltată de Joseph Thornton, un fost cercetător de la UO.
După ce a sintetizat gena prezisă și a regenerat proteina antică în celule, Sil a testat potența acesteia împotriva mai multor patogeni asociați cu boli umane, inclusiv Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli și Streptococcus. Cele mai vechi peptide antimicrobiene reactivate au afectat membranele bacteriene, dar patogenii au reușit cumva să repare daunele și să tolereze peptidele. Peptidele strămoșilor mamiferi mai recente, de câțiva milioane de ani, au prezentat o activitate antimicrobiană progresiv mai puternică, uneori depășind versiunile moderne umane.
Diferența a fost determinată de o mică schimbare structurală: o singură mutație în lanțul de aminoacizi, „blocurile de construcție” ale proteinelor, care a făcut peptidele antimicrobiene mai eficiente.
„Ceea ce a fost surprinzător și neașteptat a fost cum schimbările mici în aceste domenii ar putea avea efecte atât de mari”, a afirmat Barber. „Au existat studii clinice care au folosit derivate ale peptidei lactoferrinei umane pentru a trata infecții. Dar au fost mai multe cazuri în care (Sil) a demonstrat că nu sunt necesare multe modificări pentru ca evoluția să îmbunătățească activitatea acestor peptide peste versiunile umane.”
Dar Barber și Sil avertizează că dezvoltarea unor noi medicamente cu peptide antimicrobiene dispărute nu va fi imediată. Comparativ cu antibioticele convenționale, peptidele sunt structural mai puțin stabile și se descompun rapid în organism.
Cu toate acestea, înțelegerea istoriei lor este esențială, a subliniat Barber. „Similar cu antibioticele, patogenii vor putea evolua împotriva peptidele antimicrobiene. Dar dacă înțelegem și putem anticipa cum devin rezistenți la aceste molecule, sperăm să găsim modalități mai bune de a le ținti sau să dezvoltăm tratamente combinate care să evite mai bine rezistența.”
