Impactul ortoflavivirusurilor asupra oamenilor și persistența acestora în țânțari explicate prin reconfigurarea mitocondrială
Cercetările recente evidențiază cum fragmentarea mitocondrială și apărarea antioxidantă pot explica deteriorarea celulară provocată de aceleași virusuri în vertebrate, dar și infecțiile nonletale care persistă în vectorii țânțari.
O revizuire recent publicată în jurnalul npj Viruses analizează schimbările mitocondriale în modelele umane și de țânțari, ce pot influența replicarea ortoflavivirusurilor și rezultatele infecțiilor. Infecțiile în modelele celulare umane pot genera elongarea sau fragmentarea mitocondrială, iar deteriorarea mitocondrială ulterioară poate coincide cu epuizarea energetică, respirație redusă și moarte celulară.
În cazul țânțarilor, infecția cu ortoflavivirusuri poate persista și nu este letală, țânțarii rămânând infecțioși pe parcursul întregii lor vieți. Aceste diferențe pot ajuta la identificarea unor ținte asociate mitocondriilor pentru viitoarele strategii antivirale.
Ortoflaivivirusurile alternează adesea între vectorii țânțari și gazdele vertebrate, dar rezultatele infecțiilor diferă. În vertebrate, infecția este adesea acută, activând sistemul imunitar și provocând deteriorări celulare, în timp ce aceste virusuri persistă în viața țânțarilor fără patologie evidentă.
Înțelegerea acestor diferențe ar putea ajuta la identificarea țintelor moleculare și a strategiilor antivirale. În revizuire, cercetătorii au examinat dovezile privind influența mitocondriilor asupra răspunsurilor gazdelor la ortoflavivirusuri și contribuția acestora la diferențele de rezultate ale infecției între țânțari și vertebrate.
Genul Orthoflavivirus, parte a familiei Flaviviridae, include mai mulți viruși importanți, transmiși de țânțari, cum ar fi virusul Zika (ZIKV), virusul dengue (DENV), virusul encefalitei japoneze (JEV) și virusul West Nile (WNV). Acești viruși pot provoca boli ușoare sau rezultate severe, inclusiv febră hemoragică, șoc, anomalii congenitale și tulburări neurologice, cum ar fi encefalita, contribuind semnificativ la povara bolilor virale.
În vertebrate, infecția cu ortoflavivirusuri duce de obicei la o fază acută, adesea patologică, urmată de eliminarea virală, în timp ce țânțarii dezvoltă de obicei infecții persistente și nonletale, rămânând infecțioși pe parcursul întregii lor vieți.
În oameni, atât imunitatea înnăscută, cât și cea adaptativă contribuie la interacțiunile gazdă-virus, cu apărarea antivirală înnăscută implicând semnalizarea interferonului de tip I. În contrast, principalele mecanisme de apărare în țânțari implică interferența ARN și răspunsurile transcripționale mediate de calea JAK–STAT, calea Toll și calea de deficiență imunitară (IMD).
Pe lângă căile imunologice, multe ortoflavivirusuri reprogramază metabolismul gazdelor pentru a îndeplini cerințele energetice și biosintetice ale replicării virale. Deoarece mitocondriile generează adenozin trifosfat (ATP), principala sursă de energie pentru celule, ele servesc și ca noduri pentru semnalizarea antivirală.
Mitocondriile generează, de asemenea, specii reactive de oxigen (ROS), molecule reactive de oxigen care pot modula semnalizarea imunității și, la niveluri excesive, pot contribui la deteriorarea oxidativă și moartea celulară. În celulele dendritice și hepatocite, ROS induse de DENV declanșează apoptoza prin activarea PARP-1 și caspazei-3.
Fragmentarea mitocondrială, răspunsurile antioxidante dependente de NRF2, producția de nicotinamid adenin dinucleotid fosfat (NADPH) și eliminarea selectivă a organitelor disfuncționale prin mitofagie pot ajuta la controlul nivelurilor ridicate de ROS. Mitofagia se realizează prin căile dependente de ubiquitină PTEN-indus kinase 1 (PINK1)/Parkin și căile independente de ubiquitină BNIP3/NIX.
De exemplu, în timpul infecției tardive cu DENV în celulele Huh-7 umane, expresia BNIP3 scade, în timp ce NIX/BNIP3L crește modest, coincizând cu stresul oxidativ ridicat. În contrast, infecția cu ZIKV a trofoblastelor umane crește atât NIX, cât și BNIP3, ceea ce poate contribui la fragmentarea mitocondrială.
În modelele celulare umane, ortoflavivirusurile remodelază reticulul endoplasmatic (ER) pentru a genera organite de replicare. Compusul MitoC stimulează fragmentarea mitocondrială dependentă de proteina legată de dinamina 1 (DRP1) și crește locurile de contact ER-mitocondrii (ERMC), contracarând astfel elongarea mitocondrială indusă de DENV și reducând titrurile virale. Pe baza acestor descoperiri, contactele ER-mitocondrii ar putea reprezenta o țintă potențială pentru dezvoltarea strategiilor antivirale.
În celulele Huh-7, DENV poate elongate mitocondriile prin proteina nestructurală 4B (NS4B), în timp ce răspunsurile mitocondriale la ZIKV variază între modelele celulare. Pe măsură ce infecția cu DENV progresează, rețelele mitocondriale devin fragmentate și se prăbușesc.
În celulele hepatice infectate cu DENV, controlul calității mitocondriale afectat poate promova, de asemenea, eliberarea modelelor moleculare asociate cu daunele mitocondriale (DAMPs), cum ar fi ADN-ul mitocondrial (mtDNA), amplificând inflamația.
Infecția cu ZIKV, pe de altă parte, poate provoca fragmentarea mitocondrială în etapele inițiale ale infecției în modelele neuronale, trofoblastice și epiteliale umane, cu activarea crescută a DRP1 demonstrată în celulele trofoblastice.
Studii recente sugerează că DENV și ZIKV pot perturba mișcările mitocondriale. De exemplu, în trofoblastele infectate cu ZIKV, mitocondriile pot migra de la celulele neinfectate la cele infectate prin nanotuburi de tunelare.
În timpul infecției timpurii cu DENV în celulele Huh-7, elongarea mitocondrială corelează cu consumul crescut de oxigen, respirația și producția de ATP, în timp ce fragmentarea ulterioară coincide cu epuizarea energetică. În modelele celulare neuronale și trofoblastice infectate cu ZIKV, fragmentarea mitocondrială este asociată cu depolarizarea membranei și respirația redusă.
În celulele Ae. albopictus, localizarea mitofusinei a fost raportată că crește după infecția cu DENV, în timp ce localizarea DRP1 a rămas neschimbată în același studiu, deși baza schimbării mitofusinei rămâne neclară. Infecția cu DENV scade inițial respirația, urmată de o creștere treptată până la 48 de ore postinfecție.
În timp ce infecția cu ZIKV promovează utilizarea glucozei în cicl
