Proteinele AP-1 ajută celulele canceroase să-și rescrie genele pentru a supraviețui tratamentului
O întrebare persistentă în tratamentul cancerului este cum celulele tumorale devin adesea rezistente la medicamente, chiar și la cele cu care nu au avut contact anterior.
Cercetătorii de la NYU Langone Health au propus un model care ar putea explica modul în care celulele canceroase se adaptează la stresul mediului, o abordare care ar putea conduce la noi terapii.
Publicat online pe 15 aprilie ca articol principal în revista Nature, articolul de perspectivă se concentrează pe o familie de proteine cunoscute sub numele de AP-1, care sunt activate rapid în celule ca răspuns la situații stresante, cum ar fi expunerea la chimioterapie.
Deși proteinele AP-1 au fost studiate timp de decenii, autorii sugerează că acestea fac parte dintr-un mecanism molecular anterior neobservat, prin care celulele supraviețuiesc învățând să-și rescrie circuitele. Acest proces nu depinde de modificări permanente ale codului ADN al celulei, ci de capacitatea celulei de a activa sau inactiva genele, apoi „a-și aminti” modificările care îi îmbunătățesc șansele de supraviețuire.
Studiul sugerează că celulele canceroase utilizează această plasticitate pentru a explora modele de exprimare genică până când găsesc o combinație care le ajută să supraviețuiască. Odată ce un stat de supraviețuire de succes este descoperit, acesta poate fi stabilizat și transmis generațiilor viitoare de celule, ducând la tumori rezistente la medicamente.
„De zeci de ani, înțelegerea noastră asupra rezistenței la medicamente era că aceasta era cauzată în principal de selecția unor mutații genetice rare, care se dovedeau eficiente împotriva unui anumit medicament”, a declarat Itai Yanai, unul dintre autorii studiului.
„Mai recent, am învățat că celulele pot schimba stările celulare pentru a se adapta la tratamente, dar mecanismul nu era clar”, a adăugat Yanai, care este membru al Institute for Systems Genetics. „Propunem existența unui mecanism surprinzător prin care celulele se adaptează pe parcurs, ceea ce ar putea explica de ce cancerele avansate devin practic imposibil de tratat.”
„Modelul nostru AP-1 funcționează ca un algoritm evolutiv în interiorul fiecărei celule canceroase”, a spus Gustavo S. França, primul autor, un cercetător postdoctoral în laboratorul lui Yanai. „Prin activarea AP-1, celula este capabilă să genereze diferite moduri de a-și regla genele și apoi să selecteze acea combinație care este cea mai adaptabilă la mediu.”
Mecanismul propus de Yanai și França implică factori de transcripție, proteine care se leagă de ADN și controlează activitatea a sute de gene. Familia AP-1 este unică, deoarece proteinele sale membre pot forma combinații multiple, sau „dimere”, fiecare reglementând un set diferit de gene într-un context celular specific.
Conform acestui cadru, flexibilitatea combinatorială acționează ca un kit de instrumente pentru supraviețuirea celulelor canceroase, permițându-le să exploreze diferite modele de exprimare genică pentru a testa care dintre ele le ajută cel mai bine să facă față stresului cauzat de medicamentele împotriva cancerului. Cercetătorii ipotezează că există un ciclu de feedback în care dimerele AP-1 care reușesc să reducă stresul celular sunt stabilizate, în timp ce cele ineficiente sunt eliminate.
În timp, celulele ajung la o combinație optimă de AP-1 care alterează reglementarea genomului lor în moduri care le permit să supraviețuiască. Aceste modificări epigenetice servesc apoi ca o formă de memorie celulară, asigurând că noul stat rezistent este transmis generației următoare de celule.
„Modelul nostru nou ar putea avea implicații profunde pentru modul în care gândim despre tratamentul cancerului”, a declarat Yanai. „În loc să ne concentrăm pe starea particulară a acestuia, așa cum fac cele mai multe terapii actuale, ar putea fi necesar să ne concentrăm și asupra capacității sale de adaptare. Dacă putem bloca acest mecanism de învățare AP-1, am putea preveni celulele canceroase să devină vreodată rezistente la tratament.”
Autorii studiului au menționat că acest mecanism de adaptare celulară ar putea avea implicații dincolo de cancer. Dovezi sugerează că procese similare mediază AP-1 în funcții biologice normale, cum ar fi formarea memoriei în creier și vindecarea rănilor în piele.
Privind spre viitor, echipa plănuiește să folosească tehnologii avansate, cum ar fi editarea genelor CRISPR și analiza la nivel de celulă singulară, pentru a cartografia sistematic diferitele combinații de AP-1 și a determina modul în care fiecare contribuie la rezistența la medicamente.
„Pasul nostru următor este să descompunem codul de fosforilare AP-1,” a spus França. „Prin înțelegerea precisă a combinațiilor de AP-1 care conduc la rezistența la terapiile specifice, putem începe să combinăm terapiile convenționale împotriva cancerului cu agenți anti-adaptare pentru a crea tratamente care sunt eficiente pe termen mai lung.”
