Proteinele hiperactive care promovează cancerul ajută celulele tumorale să evite atacul imunitar
Sistemul imunitar poate recunoaște o celulă canceroasă și totuși să nu o distrugă.
O echipă de cercetători de la Universitatea Hiroshima, împreună cu colaboratori internaționali, a descoperit că proteinele hiperactive YAP și TAZ (YAP/TAZ), care promovează cancerul, sunt asociate cu instabilitate genomică ce poate face celulele canceroase mai recunoscibile pentru sistemul imunitar, în timp ce cresc și expresia PD-L2, care ajută celulele să suprime atacul celulelor T. Această combinație ar putea influența terapia cu inhibitori ai punctelor de control imunitar (ICI), care pot bloca semnalele inhibitoare care restrâng activitatea celulelor T. Dacă instabilitatea genomică face o tumoră mai susceptibilă de a fi recunoscută de sistemul imunitar, iar PD-L2 ajută la suprimarea celulelor T care o recunosc, atunci blocarea acestor semnale inhibitoare ar putea lăsa tumora mai vulnerabilă la atacul imunitar. Cercetătorii sugerează că acest lucru ar putea explica de ce tumorile cu anumite modificări ale căii Hippo au fost asociate cu rezultate mai bune într-o analiză separată a 1.662 de pacienți tratați cu ICIs.
Activitatea YAP/TAZ contribuie la evaziunea atacului imunitar de către celulele canceroase. Calea de semnalizare Hippo ajută la controlul creșterii celulare prin menținerea activității YAP/TAZ sub control, parțial prin intermediul regulatorilor LATS1 și LATS2 (LATS1/2). Atunci când LATS1/2 sunt pierdute, acest control slăbește, permițând creșterea activității YAP/TAZ. Deși se știe că YAP/TAZ hiperactiv promovează creșterea cancerului, rolul lor în ajutarea tumorilor să evite atacul imunitar a fost mai puțin clar.
Cercetătorii au constatat că activitatea crescută a YAP/TAZ a condus la o expresie crescută a PD-L2. Pentru a verifica dacă PD-L2 ajută celulele canceroase să reziste atacurilor imunitare, au expus celule de carcinom cu celule scuamoase ale capului și gâtului (HNSCC) la celule T inginerizate, concepute pentru a recunoaște EGFR, o proteină de pe celulele canceroase. Celulele care nu aveau LATS1/2 au rezistat atacului celulelor T, dar eliminarea PD-L2 le-a făcut mai vulnerabile. Acest rezultat a arătat că PD-L2 a contribuit la capacitatea lor de a evita atacul celulelor T inginerizate.
De asemenea, cercetătorii au examinat și cealaltă parte a paradoxului aparent. În modele de laborator, pierderea LATS1/2 a fost însoțită de o creștere a activității YAP/TAZ, instabilitate genomică și un număr mai mare de mutații în celulele tumorale. Instabilitatea genomică și creșterea daunelor ADN pot face celulele canceroase mai susceptibile de a fi recunoscute de celulele T CD8+.
Modificările căii Hippo au fost legate de rezultate mai bune în imunoterapie. Studiul, publicat în Communications Biology, a combinat date clinice și genice cu experimente pe celule canceroase și modele de tumori pe șoareci. Setul de date al pacienților a inclus mai multe tipuri de cancer avansat, în timp ce experimentele de laborator au examinat mecanismul pe mai multe tipuri de celule canceroase, având o concentrare detaliată pe HNSCC. În analiza pacienților, tumorile cu modificări în genele selectate ale căii Hippo, inclusiv FAT1, NF2, LATS1, LATS2 și YAP1, au fost asociate cu o supraviețuire globală mai bună în urma terapiei cu ICI comparativ cu tumorile fără aceste modificări. Tumorile alterate au avut, de asemenea, semnificativ mai multe mutații și o încărcătură tumorală mutațională mai mare.
Cercetătorii nu au demonstrat că legăturile observate în laborator între activarea YAP/TAZ, instabilitatea genomică și evaziunea imunitară mediată de PD-L2 au cauzat îmbunătățirea rezultatelor în acești pacienți. Setul de date clinice conținea informații genice, despre încărcătura mutațională a tumorii și supraviețuirea pacienților, dar nu a măsurat direct activarea YAP/TAZ, expresia PD-L2 și infiltrarea celulelor imune în aceleași tumori.
Pacienții cu cancer care au mutații ce reglează calea Hippo și hiperactivarea YAP/TAZ ar putea fi sensibilizați la terapia cu inhibitori ai punctelor de control imunitar datorită instabilității genomice și expresiei PD-L2.
Cercetătorii au menționat că modificările căii Hippo și hiperactivarea asociată a YAP/TAZ ar putea avea potențial ca factori prognostici pentru stratificarea pacienților care urmează terapia cu ICI. Totuși, sunt necesare studii suplimentare folosind cohorte de pacienți independente cu date moleculare și ale microambientului tumoral corespunzătoare pentru a traduce descoperirile în aplicații clinice.
Descoperirile ar putea fi deosebit de relevante pentru HNSCC, unde ratele de răspuns la monoterapia ICI rămân sub 20%. Anticorpii anti-PD-1, un tip de ICI deja utilizați pentru tratamentul HNSCC, blochează PD-1, un receptor care acționează ca o frână asupra celulelor T atunci când PD-L2 se leagă de el, ajutând la restabilirea activității celulelor T. Tratamentul cu anti-PD-1 nu a fost testat în experimentele de laborator ale acestui studiu.
Echipa a investigat, de asemenea, cum YAP/TAZ crește expresia PD-L2. Experimentele lor au implicat TEAD și BRD4, împreună cu un super-enhancer implicat în reglementarea PD-L2. Disruptia acestor componente a redus expresia PD-L2 generată de YAP/TAZ în modelele de laborator, indicând posibile strategii terapeutice care ar necesita teste suplimentare.
