Semnalele perturbate între creier și sistemul imunitar pot contribui la neurodegenerare
De la celulele T activate în intestin până la semnalizarea microglială și stările persistente de reglare genetică, cercetătorii cartografiază o rețea complexă de imunitate care leagă creierul de restul corpului.
Celulele imune comunică printr-un circuit bidirecțional continuu între sistemul nervos central (SNC) și periferie. Celulele imune din întregul corp interacționează cu țesuturile SNC și, la rândul lor, sunt influențate de semnalele care revin din creier. În condiții de echilibru periferic, efectoarele imune mobilizate din organele viscerale, organele limfoide secundare, țesuturile hematopoietice și sistemul nervos periferic – inclusiv celulele T CD4+ și CD8+, celulele B, monocitele, celulele NK, celulele dendritice, mastocitele, neutrofilele și celulele limfoide innate – angajează SNC într-un dialog homeostatic care susține sănătatea celulelor neuronale, plasticitatea și repararea, menținând un mediu protector.
Pe de altă parte, disfuncția asociată vârstei în aceleași compartimente periferice remodela acest circuit: efectoarele imune alterate pătrund în SNC și contribuie la schimbarea mediului local către un stadiu degenerativ, în care microglia adoptă programe asociate bolilor, astrocitele devin reactive, iar neuronii acumulează patologie. Acest model subliniază modul în care același circuit poate produce rezultate protective sau patogene și că neurodegenerarea este o consecință a disfuncționalității comunicării între creier și sistemul imunitar.
O recentă perspectivă publicată în revista Cell sintetizează dovezile științifice care sugerează că neurodegenerarea implică un crosstalk complex între neuroni și celulele imune, legând creierul de imunitatea periferică printr-un schimb bidirecțional. Strategiile care restabilesc homeostazia imunitară sau recalibrează semnalizarea neuroimună ar putea, în mod potențial, să încetinească neurodegenerarea și să promoveze recuperarea.
Istoric, dereglementarea imunității a fost adesea considerată o consecință a tulburărilor neurodegenerative. Studii recente încep să schimbe această mentalitate științifică, sugerând că comunicarea dezordonată între creier și celulele imune ar putea contribui, de asemenea, la apariția și progresia bolii. Autorii descriu disfuncția imunității ca o „concauză” a neurodegenerării, ceea ce înseamnă că aceasta poate interacționa cu vulnerabilitățile neuronale și gliale fără a fi neapărat declanșatorul inițial. Este esențial să se avanseze în înțelegerea fiziopatologiei bolilor neurodegenerative pentru a informa dezvoltarea terapeutică și a strategiilor bazate pe imunitate.
În această perspectivă, cercetătorii au examinat interacțiunile creier-imunitate și rolul lor potențial în neurodegenerare. Aceștia au organizat dovezile emergente în trei cadre: efecte „exterioare-în”, determinate de imunitatea periferică, semnalizare „interioară-în”, coordonată de microglia rezidentă în creier, și programe de reglare genetică „blocate”, care pot stabiliza stările maladaptive neuroimune.
Rețeaua de comunicare creier-imunitate este continuu activă. Componentele SNC, inclusiv plexul coroid, meninge și structuri limfatice și vasculare, interacționează cu celulele imune pentru a transmite semnale legate de nevoile neuronale. Celulele T ajutătoare și citotoxice pot pătrunde în regiunile de limită ale SNC și, în condiții definite, în parenchimul cerebral. Comunicarea creier-imunitate susține integritatea neuronală, dar poate promova patologia atunci când este dereglată. Microglia și BAM-urile oferă supraveghere, în timp ce limfocitele conferă specificitate antigenică și memorie imunologică.
Citochinele, complementul și MHC-I sunt tradițional legate de imunitate, dar celulele SNC produc sau simt aceste molecule în timpul activității neuronale. Celulele limfoide innate din dura pot răspunde la leziuni, în timp ce plexul coroid ajută la reglarea semnalizării inflamatorii. La șoareci, activitatea neuronală crescută poate atrage celule B secreting anticorpi în hipocamp în timpul remodelării sinaptice.
Intestinul influențează, de asemenea, imunitatea cerebrală. Celulele T educate în țesuturile imune asociate intestinului pot ulterior să migreze către limitele SNC și, în anumite condiții, în creier, în timp ce celulele plasmatice care secretă anticorpi IgA protejează vasele de sânge din meninge. În plus, schimbările în microbiomul intestinal ar putea influența activitatea imunității și funcția microglială. Prin axa intestin-creier, intestinele și creierul sunt într-un dialog constant. Nervul vag transmite informații legate de imunitate din intestin către creier. La rândul său, căile neuronale legate de recompensă pot influența activitatea imunității periferice.
Interacțiunile creier-imunitate în bolile neurodegenerative sunt relevante. Activitatea celulelor T a fost implicată în PD, AD, ALS și demența cu corpi Lewy. În ALS4, o formă ereditară de ALS, celulele T citotoxice sunt detectate devreme atât în sânge, cât și în creier, și se extind pe măsură ce boala progresează, fiind consecvente cu răspunsurile induse de antigen.
În cazurile de disbioză intestinală, celulele T responsabile de microbi pot ajunge în creier și pot contribui la neuroinflamație. În modelele murine de neurodegenerare, macrofagele intestinale care preiau α-sinucleina acumulată pot altera imunitatea mediată celular în sistemele nervoase periferice și centrale. Aceste descoperiri sugerează că țintirea celulelor T sau a macrofagelor intestinale în aceste modele ar putea limita potențial mișcarea α-sinucleinei între intestin și creier și ameliora neurodegenerarea. Dacă un circuit complet de imunitate de la intestin la creier funcționează și la oameni rămâne incert.
Interacțiunile imune cu mediul cerebral modelează, de asemenea, identitatea și funcția microglială. Microglia integrează semnale de la neuroni, glia și populațiile asociate la limită. Odată cu înaintarea în vârstă, microglia suferă modificări atât la oameni, cât și la șoareci și pot adopta stări reactive în modelele experimentale, ceea ce poate duce la modificări ale supravegherii și răspunsuri maladaptive. Alterările microgliale pot duce la manipularea defectuoasă a agregatelor proteice, disfuncția lizozomală, secreția anormală de citochine, eliminarea excesivă a sinapselor și perturbări în metabolismul lipidic. Aceste schimbări patologice pot contribui la tulburările neurodegenerative, cum ar fi AD.
În studiile pe animale, celulele T reglatorii specifice pentru Aβ au ajutat la reducerea patologiei AD. Proteina de checkpoint imunitar TIM-3, exprimată pe microglie și celulele T, restricționează activitatea fagocitară microglială în modelele murine, în timp ce BAM-urile au fost implicate în reglementarea fluxului de LCR și a eliminării Aβ; eliminarea sau perturbarea acestora în modelele murine AD poate altera sarcina agregatelor și funcția vasculară. Activitatea BAM-urilor poate afecta, de asemenea, eliminarea sinapselor.
