Studii recente dezvăluie un centru de control ascuns pentru cancerul provocat de MYC
Într-o serie rară de lucrări publicate consecutiv în revista Genes & Development, echipe de cercetare conduse de Anindya Bagchi, PhD, profesor asociat în cadrul Programului de Genomică și Epigenetică a Cancerului la Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, stabilesc un cadru unificat care guvernează unul dintre cei mai puternici regulatori principali ai cancerului.
Genul MYC este printre cele mai frecvent modificate gene conducătoare în cancerul uman, dereglementarea sa fiind implicată în peste jumătate dintre toate cazurile. Acesta acționează ca un regulator principal care controlează creșterea celulară, diviziunea și metabolismul. Când este hiperactiv, MYC forțează celulele să crească rapid și necontrolat, generând cancere agresive și rezistente la tratamente în aproape toate tipurile de tumori, de la tumori solide, cum ar fi cele de sân și plămâni, până la cancerele de sânge, precum leucemia.
Istoric, MYC a fost considerat „nedrugabil” deoarece proteina MYC nu are pungi de legare tipice vizate de medicamentele tradiționale pe bază de molecule mici, lăsând medicii cu puține modalități directe de a opri tumorile conduse de MYC.
„Aceste lucrări publicate consecutiv spun o poveste remarcabilă despre dezlegarea unei enigme de lungă durată în biologia cancerului, o enigmă pe care am încercat să o rezolv în timpul doctoratului meu cu două decenii în urmă!”, a declarat Paul Boutros, PhD, MBA. „Este o realizare incredibilă de către Dr. Bagchi și reflectă cu adevărat calitatea și impactul științei descoperirii care definesc centrul nostru de cancer.”
Noile studii se concentrează pe o regiune adiacentă la MYC pe cromozomul uman 8q24, cunoscută sub numele de locusul Plasmocytoma Variant Translocation 1 (PVT1). Lucrările anterioare din laboratorul Bagchi arătaseră că PVT1 este esențial pentru creșterea tumorilor conduse de MYC, dar mecanismul nu era cunoscut.
Articolele publicate rezolvă această enigmă cu un răspuns neașteptat: PVT1 este un centru de reglementare activ pentru activitatea MYC, codificând două proteine noi care joacă roluri cheie în activarea MYC în aceste cancere.
„Aceste două studii arată că nu trebuie să ataci MYC direct pentru a controla cancerele conduse de MYC”, a spus Bagchi. „Prin descoperirea moleculelor cheie de care MYC depinde, deschidem un nou set de puncte de intrare terapeutice pentru tumorile care au fost considerate de mult timp dincolo de accesibilitatea terapiilor țintite.”
În prima lucrare, publicată pe 19 august 2026, în Genes & Development, Bagchi și colegii săi s-au concentrat pe PVT1, până acum considerat un RNA lung non-codificator adiacent MYC și frecvent co-amplificat cu MYC în multe cancere.
Cercetările anterioare arătaseră că PVT1 crește activitatea MYC, dar noul studiu a dezvăluit că PVT1 face acest lucru prin generarea unei ARN circulare (CircPVT1) care codifică o proteină nouă numită Firefox, pe care cercetătorii au determinat-o ca fiind esențială pentru semnalizarea oncogenică mediată de MYC – cascada de evenimente moleculare care determină creșterea, supraviețuirea și răspândirea necontrolată a celulelor canceroase.
Când cercetătorii au diminuat Firefox, abundența proteinei MYC și output-ul transcripțional au scăzut. În modelele animale ale cancerelor conduse de MYC, diminuarea indusă a Firefox a afectat semnificativ creșterea tumorii.
„Firefox se comportă ca un ajutor critic de care MYC are nevoie pentru a transforma complet o celulă într-o celulă canceroasă”, a afirmat Bagchi. „Dacă îndepărtezi Firefox, MYC își pierde din putere, ceea ce o face pe Firefox o țintă potențială foarte atractivă în tumorile conduse de MYC.”
În cea de-a doua lucrare, publicată și ea pe 19 august 2026 în Genes & Development, Bagchi și colegii săi au examinat un alt tip de rearrangement structural la PVT1 și au descoperit că un segment din PVT1 este constant șters din cauza translocației, care se întâmplă atunci când un segment de ADN se desprinde de un cromozom și se atașează de un alt cromozom.
Cercetătorii au constatat că segmentul afectat codifică un micropeptid, denumit Honeybadger. Acest micropeptid, au spus ei, acționează ca o frână înnăscută asupra creșterii cancerului.
Honeybadger se leagă direct de KRAS – o proteină de semnalizare cheie în cancer. Formele mutate ale KRAS sunt factori majori ai creșterii tumorale și sunt implicate în aproximativ 25 până la 30% din toate cancerele umane.
Prin legarea la KRAS, Honeybadger reduce activitatea căii de semnalizare RAS-MAPK în condiții normale. Când translocațiile PVT1 șterg regiunea care codifică Honeybadger, frâna este eliminată, permițând KRAS să hiperactiveze semnalizarea MAPK. Acest lucru, la rândul său, stabilizează proteina MYC și amplifică output-ul său cancerigen – chiar și în tumorile care nu au mutații KRAS. Rezultatul este un dublu impact: câștigul proteinei oncoproteice Firefox și pierderea supresorului tumoral Honeybadger, care îmbunătățește sinergic output-ul MYC și ajută la explicarea prognosticului deosebit de slab al cancerelor cu rearrangement PVT1.
„Lecția surprinzătoare din aceste două lucrări este că PVT1 nu este doar un vecin pasiv al MYC. Este un centru de reglementare activ care poate alimenta sau restrânge cancerele conduse de MYC, în funcție de produsele sale prezente”, a afirmat Bagchi.
„Împreună, lucrările stabilesc un mecanism de „dublu impact”: o singură alterare structurală la PVT1 păstrează simultan un oncogen (Firefox) și elimină un supresor tumoral (Honeybadger), ambele schimbări convergând pentru a amplifica activitatea MYC. Acest lucru face din PVT1 și proteinele sale codificate o sursă deosebit de bogată de noi biomarkeri și ținte terapeutice potențiale.”
Bagchi a adăugat că echipa de cercetare plănuiește să investigheze cum se comportă Firefox și Honeybadger în tipuri de cancer suplimentare și să colaboreze cu partenerii pentru a începe dezvoltarea de strategii terapeutice prototip.
„Obiectivul nostru este să traducem aceste descoperiri fundamentale în abordări terapeutice de primă clasă care ar putea beneficia în cele din urmă pacienții cu tumori conduse de MYC, care în prezent au opțiuni de tratament țintite foarte limitate”, a spus el.
