Studiu identifică o cale imună care provoacă daune pe termen lung în urma contuziei
Leziunile cerebrale traumatice (TBI) – chiar și contuziile ușoare – pot declanșa o reacție în lanț în creier care perturbă comunicarea neuronală, memoria pe termen lung și cogniția, conform unei cercetări de la Universitatea California, Riverside, care investighează modul în care sistemul imunitar al creierului răspunde după o leziune.
Studiul, publicat în Journal of Neuroinflammation, identifică o interacțiune nouă între un receptor imun înnăscut din creier numit receptor 4 pentru tipul de toll, sau TLR4, și o enzimă numită MMP-9 după o leziune cerebrală. În condiții normale, activitatea MMP-9 joacă un rol important în remodelarea conexiunilor neuronale și a matricei extracelulare a creierului, care reprezintă suportul structural din jurul neuronilor.
Deepak Subramanian a afirmat că descoperirile arată că activarea TLR4 după o leziune cerebrală contuzivă sporește activitatea MMP-9 în aval. „Leziunea cerebrală activează TLR4 în neuroni”, a spus el. „Semnalizarea TLR4 determină creșterea nivelurilor de MMP-9. Creșterea MMP-9 alterează modul în care neuronii comunică între ei, rezultând o excitabilitate crescută a rețelei asociată cu convulsii și cogniție afectată. Această legătură directă între TLR4 neuronal și MMP-9 în creierul lezat este esențială.”
Cercetarea a utilizat modele de șoareci și șobolani cu leziuni cerebrale contuzive ușoare până la moderate. Oamenii de știință au observat că nivelurile atât ale TLR4, cât și ale MMP-9 au fost rapid crescute după leziune. Însă, atunci când cercetătorii au blocat semnalizarea TLR4 – fie farmacologic în șobolani, fie genetic în șoareci – nivelurile de MMP-9 au rămas neschimbate.
„Aceasta ne-a spus că TLR4 este în aval de MMP-9”, a spus Subramanian. „Prin recrutarea unei enzime care destabilizează comunicarea neuronală, receptorul imun determină modificările modelelor de activitate neuronală. Acest lucru este important deoarece a fost o enigmă să înțelegem cum semnalizarea imună poate altera funcția neuronală; descoperirea noastră abordează direct această întrebare.”
Echipa a constatat, de asemenea, că blocarea fie a semnalizării TLR4, fie a activității MMP-9 a limitat modificările circuitelor cerebrale afectate după leziune. În mod normal, funcționarea sănătoasă a creierului depinde de un echilibru precis între semnalizarea excitatorie și cea inhibitorie. După traumă, acest echilibru poate fi perturbat, creând rețele instabile și excesiv de excitabile.
„Când inhibiția scade sau excitația devine excesivă, modelele de activitate ale rețelei își pierd precizia”, a declarat Subramanian. „În loc de o comunicare semnificativă, obținem zgomot excesiv în întreaga rețea, ceea ce interferează cu învățarea, formarea memoriei și recuperarea.”
Cercetătorii au descoperit că animalele cu TBI au arătat o plasticitate sinaptică redusă – capacitatea creierului de a întări sau reorganiza conexiunile neuronale în timpul învățării. Prin urmare, animalele lezate au prezentat deficite în memoria spațială în teste comportamentale efectuate la o lună după. Spre surprinderea cercetătorilor, animalele tratate cu inhibitori TLR4 sau MMP-9 imediat după leziune au avut performanțe semnificativ mai bune.
Rezultatele sugerează că intervenția timpurie vizând această cale după leziunea cerebrală ar putea influența rezultatele neurologice pe termen lung. În studiu, tratamentele au fost administrate animalelor în termen de 48 de ore de la leziune, dar beneficiile au fost încă măsurabile la o lună după.
„Momentul este critic”, a spus Subramanian. „Există o fereastră restrânsă după leziunea cerebrală în care intervenția poate modela rezultatele pe termen lung.”
Tratamentele actuale pentru TBI se concentrează în principal pe gestionarea simptomelor imediate, mai degrabă decât pe stoparea daunei cerebrale progresive subiacente. Acest studiu izolează o țintă terapeutică foarte specifică (axa TLR4-MMP-9) care poate fi interceptată în fereastra critică imediat după o contuzie sau un traumatism cranian pentru a preveni consecințele neurologice pe viață.
„Într-o întorsătură fascinantă, descoperim că TLR4 nu este doar un „rău”. În creierele sănătoase, nelezate, TLR4 acționează ca un regulator homeostatic – un stabilizator care menține activitatea cerebrală echilibrată”, a declarat Viji Santhakumar.
Paradoxal, atunci când cercetătorii au blocat semnalizarea TLR4 în subiecți sănătoși, aceasta a provocat probleme de memorie și hiperexcitabilitate cerebrală.
„Identificând că axa TLR4-MMP-9 este activată exclusiv după leziune, sperăm să ne apropiem de tratamente preventive specifice pentru această cale, fără a afecta funcția normală a creierului”, a spus Santhakumar.
Subramanian a subliniat, de asemenea, importanța de a lua în serios toate leziunile craniene, inclusiv contuziile ușoare adesea asociate cu sporturile sau căderile, mai ales având în vedere creșterea numărului de tineri care circulă cu scutere fără cască.
„Chiar și contuziile ușoare pot declanșa internațional modificări pe termen lung în creier”, a afirmat el.
Cercetătorii avertizează că țintirea terapeutică a semnalizării imune rămâne complexă, deoarece atât TLR4, cât și MMP-9 par să joace roluri importante în funcția normală a creierului.
„Aceste sisteme funcționează într-o zonă foarte îngustă”, a spus Subramanian. „Prea multă activare este dăunătoare, dar prea puțină este, de asemenea, dăunătoare, deoarece TLR4 și MMP-9 sunt necesare pentru plasticitatea și stabilitatea normală a creierului.”
Următoarea fază a cercetării se va concentra pe identificarea țintelor moleculare din aval ale MMP-9.
„Am dori să înțelegem fundamentul molecular al „comutatorului” biologic care transformă influența stabilizatoare a TLR4 într-o forță perturbatoare anormală după leziunea cerebrală și cum aceste procese afectează învățarea și memoria”, a declarat Santhakumar.
