Studiul arată că colagenul există sub formă de picături lichide în celulele vii
Colagenul, proteina care construiește pielea, oasele, tendoanele și organele, se găsește în interiorul celulelor sub formă de picături asemănătoare unui lichid, mai degrabă decât ca un rod lung și rigid, așa cum a fost prezentat în manualele de specialitate în ultimele decenii, conform unui nou studiu realizat de Centrul pentru Reglementare Genomică (CRG) din Barcelona.
Rezultatul, publicat în Journal of Cell Biology, reprezintă prima observație directă a modului în care cea mai abundentă proteină din corpul uman, care constituie aproximativ o treime din masa totală de proteine, există în mod natural în celulele vii.
În interiorul celulelor, colagenul nu este o moleculă rigidă, așa cum se credea anterior. De fapt, acesta are o formă foarte pliabilă, asemănătoare unui condensat lichid, similar cu uleiul dintr-o picătură de apă.
Vivek Malhotra, profesor de cercetare ICREA și autor principal al studiului la CRG din Barcelona, afirmă că această stare lichidă ar putea avea o funcție de protecție. Rolul colagenului, odată ce iese din celulă, este de a se asambla în fibre rigide care mențin țesuturile împreună. Același proces în interiorul celulei ar fi catastrofal. „Aceasta este o altă modalitate prin care celulele se asigură că, probabil, colagenul nu devine niciodată fibros în interiorul celulei”, spune Malhotra. „Pentru că, dacă ar deveni fibros, ar omorî celula.”
Aceste descoperiri au implicații pentru modul în care corpul exportă principalul său bloc de construcție structural din locurile de producție din interiorul celulelor. Cercetătorii sugerează că celulele evită utilizarea receptorilor convenționali sau a veziculelor, traseul stabilit prin lucrările realizate în anii 1980 și 1990, recunoscut cu un premiu Nobel în 2013.
În schimb, ei propun o ipoteză de „extrudare lichidă”, prin care colagenul se deplasează de la locul său de sinteză către următorul compartiment al căii secretorii prin acțiune capilară. Această teorie are implicații importante pentru vindecarea rănilor, fibroză și cancer.
Colagenul este construit într-un compartiment celular numit reticulul endoplasmatic (RE). Studiul s-a concentrat în mod special asupra unei forme precursor numită procollagen 1, care se maturizează în colagen de tip 1. Colagenul de tip 1 este cel mai comun tip de colagen, constituind aproximativ 90% din colagenul total al corpului.
Sub microscop, colagenul purificat arată ca un rod lung și rigid, care poate avea până la 400 nanometri lungime. Cu toate acestea, veziculele, sacii care transportă proteinele din locul lor de sinteză către exteriorul celulei, au doar 60 până la 90 nanometri în diametru.
De când structura colagenului a fost descrisă pentru prima dată, acum mai bine de cinci decenii, domeniul biologiei celulare s-a întrebat cum pot fi transportate molecule atât de mari din celule. Noua descoperire arată că, în interiorul celulei, colagenul nu este încă un rod. Imaginea canonică a proteinei descrie colagenul doar după ce a părăsit celulele și s-a asamblat în fibrele care mențin țesuturile împreună.
Folosind imagistica de înaltă rezoluție a celulelor vii ale celulelor stelate hepatice umane, celulele hepatice care produc colagen și generează cicatrici în fibroză hepatică, echipa a demonstrat că în interiorul celulei colagenul se adună în picături mici care se unesc, se divid și schimbă material cu împrejurimile.
Acestea sunt toate semnele unui condensat, compartimente de proteine care devin atât de concentrate încât se disociază de împrejurimi, asemenea picăturilor de ulei în apă.
Soumya Bhattacharyya, primul autor al studiului, subliniază că majoritatea biologiei celulare s-a concentrat pe condensate în nucleu și pe granulele de stres din citosol. „Abia începem să înțelegem condensatele din interiorul reticulului endoplasmatic”, afirmă Bhattacharyya.
Descoperirea a avut loc în urma imaginilor microscopice realizate de Dr. Soumya Bhattacharyya, în laboratorul lui Vivek Malhotra, în mai 2024. Bhattacharyya folosea sistemul de celule hepatice pentru a studia ce se întâmplă atunci când producția de colagen crește în celulele fibrotice.
„Nu aveam idee unde mă va duce această cercetare. Dar când am prelevat probele, ceea ce m-a impresionat au fost aceste structuri sferice luminoase pe care nu le poți rata”, își amintește Bhattacharyya.
Reacția inițială din laborator la o descoperire care contestă dogma biologiei celulare a fost sceptică. „Am crezut că trebuie să fie un artefact”, spune Malhotra.
În lunile care au urmat, echipa a trebuit să stabilească dacă aglomerarea de proteine observată în interiorul reticulului endoplasmatic era un deșeu. Celulele dispun de un sistem elaborat pentru a detecta proteinele prost pliate și fie să le refacă, fie să le marcheze pentru distrugere, centrul acestui proces fiind un chaperon numit BiP.
Dacă picăturile de colagen ar fi fost grămezi de proteine prost pliate, cercetătorii ar fi detectat niveluri ridicate de BiP. În schimb, picăturile conțineau un amestec de proteine ajutătoare, inclusiv chaperone care recunosc în mod specific colagenul corect pliat.
Studiul clarifică și funcția TANGO1, o proteină descoperită de laboratorul lui Malhotra acum aproximativ două decenii și cunoscută ca fiind necesară pentru exportul colagenului. Când cercetătorii au eliminat TANGO1, picăturile de colagen s-au format în continuare, dar nu mai erau poziționate la locurile de ieșire din RE, unde se află încărcătura ce părăsește compartimentul. Secreția de colagen a scăzut corespunzător.
Această descoperire sugerează că TANGO1 acționează ca un punct de ancorare care menține picătura la locul de export, mai degrabă decât ca un receptor convențional de încărcătură. Autorii propun că colagenul părăsește celula printr-un proces fizic numit udare, în care picătura lichidă se atașează și curge prin locul de ieșire.
Malhotra oferă două posibile mecanisme fizice pentru această transferare. „Imaginează-ți că ai o minge de cauciuc cu un nozzle, umplută cu lichid. O strângi, forțând lichidul să iasă prin acest orificiu mic. Este acesta mecanismul? Sau lichidul se ridică prin forțe capilare, exact așa cum nutrienții se ridică împotriva gravitației în plante prin acțiune capilară?”.
Mecanismul propus de extrudare lichidă rămâne un model, dar experimentele următoare pentru a obține o vizualizare directă a mecanismului de export sunt deja în curs de desfășurare. Echipa plănuiește, de asemenea, să dezvolte un model pe șoareci, în colaborare cu parteneri externi, pentru a confirma constatările în țesuturi vii
