Terapia CAR-T cu citokine protejează celulele și atacă tumorile agresive la șoareci
Cercetătorii de la UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center au dezvoltat o nouă terapie CAR-T cu citokine care ajută sistemul imunitar să atace mai eficient tumorile cerebrale agresive la șoareci, reducând în același timp efectele secundare periculoase care au limitat mult timp tratamentele bazate pe imunitate pentru glioblastom, unul dintre cele mai letale și rezistente la tratament tipuri de cancer cerebral.
Terapia funcționează prin reproiectarea celulelor CAR-T pentru a elibera proteine stimulante ale imunității, denumite IL-12 și DR-18, care activează sistemul imunitar al organismului, întărind răspunsul general împotriva cancerului. În modelele de șoareci, această abordare a îmbunătățit controlul tumorii, inclusiv împotriva cancerelor compuse din populații celulare mixte care adesea scapă de terapii. De asemenea, cercetătorii au descoperit că asocierea tratamentului cu o a doua strategie CAR-T care vizează VEGF, o proteină care determină creșterea anormală a vaselor de sânge și contribuie la umflarea glioblastomului, a ajutat la reducerea efectelor secundare, menținând totodată o activitate anti-tumorală puternică.
Rezultatele, publicate în Cancer Research, o revistă a American Association for Cancer Research, sugerează o nouă strategie potențială pentru tratarea gliomelor recurente de grad înalt și a altor tumori solide care, istoric, au fost greu de țintit cu terapia CAR-T.
De ce este important
Glioblastomul rămâne extrem de dificil de tratat deoarece tumorile suprimă răspunsurile imune, conțin celule canceroase diverse și creează vase de sânge anormale care limitează eficiența imunoterapiei. Deși terapia CAR-T a transformat tratamentele pentru anumite cancere de sânge, succesul în tumorile solide a fost limitat.
O provocare cheie în tratarea tumorilor cerebrale, în special glioblastomul, este că celulele tumorale sunt adesea heterogene din punct de vedere antigenic, ceea ce înseamnă că nu toate exprimă aceleași proteine care pot fi recunoscute de o terapie țintită. Am ipotezat că o imunoterapie eficientă împotriva tumorilor cerebrale ar trebui să angajeze celulele imune care apar în mod natural, care pot recunoaște o varietate largă de antigene țintă, în lupta împotriva cancerului.
Yvonne Chen a declarat: „Cercetătorii au conceput așa-numitele „celule CAR-T blindate” pentru a activa imunitatea împotriva tumorii. Aceste celule CAR-T au fost construite pentru a recunoaște un antigen tumoral numit IL-13Rα2, o proteină întâlnită frecvent pe celulele glioblastomului, în timp ce secreta și proteine stimulante ale imunității care recrutează și activează celulele imune ale organismului.”
Ce a făcut studiul
Echipa a testat multiple combinații ale acestor molecule „armor” în modele de șoareci imunocompetenți cu glioblastom, folosind comparații directe pentru a evalua modul în care fiecare design a afectat creșterea tumorii și activitatea imunității. Celulele CAR-T au fost studiate în mai multe modele de gliom ortotopic, inclusiv tumori concepute pentru a varia în expresia antigenelor, pentru a reflecta mai bine heterogeneitatea observată în boala umană.
Ce au descoperit
După testarea mai multor combinații, cercetătorii au identificat o asociere deosebit de puternică: IL-12 și IL-18 rezistent la decoy, cunoscut sub numele de DR-18. „IL-12 și DR-18 acționează sinergic pentru a activa sistemul imunitar, rezultând un influx dramatic de celule imune în creierul afectat de tumoră”, a spus Chen, care este, de asemenea, profesor de microbiologie, imunologie și genetică moleculară la UCLA și membru al UCLA Broad Stem Cell Research Center. „Populația diversă de celule imune recrutate în creier contribuie la atacarea tumorii, inclusiv a celor care nu pot fi recunoscute direct de celulele CAR-T.”
Terapia a demonstrat capacitatea de a elimina tumorile care conțin celule canceroase care nu exprimau ținta recunoscută de celulele CAR-T, o mare provocare în tratamentul glioblastomului deoarece tumorile pot evolua și scăpa de terapiile cu țintă unică.
Abordarea toxicității
Datorită faptului că IL-12 poate provoca inflamații periculoase, cercetătorii au explorat, de asemenea, modalități de a reduce efectele secundare, menținând în același timp activitatea anti-tumorală. Au descoperit că adăugarea unei a doua abordări CAR-T inginerizate care vizează VEGF a ajutat la reducerea toxicității asociate tratamentului, menținând totodată un control puternic al tumorii la șoareci.
„Atunci când dezvoltăm terapii noi, trebuie să echilibrăm întotdeauna considerațiile privind siguranța și eficacitatea”, a spus Chen. „Citokinele potente precum IL-12 și DR-18 au un potențial de toxicitate, motiv pentru care am efectuat studii aprofundate pentru a înțelege natura și severitatea toxicității și am conceput modalități de a contracara preocupările privind siguranța, menținând în același timp activitatea anti-tumorală.”
Ce înseamnă pentru pacienți
Descoperirile sugerează o nouă strategie potențială pentru tratarea gliomelor recurente de grad înalt. Cercetătorii finalizează acum studiile preclinice necesare și strâng fonduri pentru a lansa un studiu clinic de fază 1 la pacienții cu această afecțiune. „Suntem foarte încurajați de capacitatea celulelor noastre CAR-T blindate cu citokine de a ucide nu doar celulele tumorale care exprimă IL-13Rα2, ci și celulele tumorale care nu sunt direct recunoscute de celulele CAR-T”, a declarat Chen. „Suntem încântați că am dezvoltat un protocol clinic care ne-ar permite să aducem această terapie în clinică, oferind în același timp un plan detaliat de gestionare a toxicității pentru a asigura siguranța pacienților.”
