Thymulina reduce inflamația asociată vârstei și încetinește tumorile mamare la șoareci
Un peptid derivat din timus a redus activitatea imună inflamatorie și a îmbunătățit răspunsurile la imunoterapie în șoareci vârstnici, sugerând o strategie potențială pentru a aborda obstacolele legate de vârstă în tratamentele împotriva cancerului.
Un studiu recent publicat în revista Nature Communications sugerează că thymulina, un peptid derivat din timus, ar putea suprima inflamația celulară mieloidă asociată vârstei și ar putea îmbunătăți răspunsurile la imunoterapia anti-PD-L1 în șoareci vârstnici cu tumori mamare.
O echipă de cercetători a observat o îmbogățire semnificativă a celulelor mieloide pro-inflamatorii în microambientul tumorii mamare a șoarecilor vârstnici, precum și o proporție mai mare de celule mieloide în tumorile mamare ale pacienților mai în vârstă, însoțită de o producție crescută de citokine și expresie genică inflamatorie, inclusiv factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α) și interleukinele 1 alfa (IL-1α), 1 beta (IL-1β) și 6 (IL-6). Aceste celule au fost asociate cu o progresie accelerată a bolii.
Pe măsură ce înaintăm în vârstă, nivelurile de inflamație cronică pot crește în organism. Aceste schimbări inflamatorii asociate vârstei pot contribui la apariția și progresia cancerului, iar persoanele în vârstă cu aceste modificări pot răspunde mai puțin bine la tratamentele anti-cancer. O înțelegere mai bună a mecanismelor moleculare care stau la baza acestor procese ar putea ajuta cercetătorii să dezvolte strategii mai personalizate pentru îngrijirea cancerului la adulți mai în vârstă.
În cadrul studiului, cercetătorii au raportat o creștere a celulelor mieloide și a secreției de citokine inflamatorii în șoareci și oameni. Aceste modificări au fost asociate cu o progresie mai rapidă a cancerului mamar în modelele animale, sugerând că țintirea inflamației legate de celulele mieloide ar putea îmbunătăți răspunsurile imune antitumorale.
Ei au utilizat parabioză heterocronă, o tehnică prin care șoarecii tineri și mai în vârstă erau conectați chirurgical pentru a împărtăși circulația comună, împreună cu chimeri de măduvă osoasă. Această tehnică a permis cercetătorilor să investigheze dacă factorii circulanți din animalele tinere ar putea suprima inflamația legată de vârstă, în timp ce chimerii de măduvă osoasă i-au ajutat să identifice originea acestor factori. Astfel, cercetătorii au putut distinge sursele hematopoietice de cele non-hematopoietice.
De asemenea, cercetătorii au realizat experimente preclinice folosind modele de cancer mamar murin pentru a investiga efectele factorilor sistemici obținuți din șoareci tineri asupra îmbătrânirii legate de inflamație și progresiei tumorii. Au utilizat liniile celulare de cancer mamar AT-3 și E0771 pentru a evalua relevanța funcțională a schimbărilor inflamatorii. O analiză a căilor de semnalizare a identificat mediatori moleculare candidați ai îmbătrânirii inflamatorii, iar citometria de flux a ajutat la cuantificarea celulelor producătoare de citokine.
De asemenea, cercetătorii au obținut celule mononucleare din sângele periferic (PBMCs) de la indivizi sănătoși pentru a cuantifica celulele mieloide CD33+CD11b+ producătoare de citokine și pentru a compara constatările. Au analizat, de asemenea, datele de secvențiere a ARN-ului unicelular (scRNA-seq) din 26 de tumori mamare primare, inclusiv 10 tumori triple-negative, 11 tumori pozitive pentru receptorii de estrogen (ER+) și cinci tumori pozitive pentru receptorul 2 al factorului de creștere epidermal uman (HER2+). Persoanele afectate aveau vârste cuprinse între 35 și 88 de ani.
Ulterior, echipa a realizat o analiză a exprimării genelor diferențiate pentru a caracteriza diferențele legate de vârstă. Au efectuat, de asemenea, teste cu raportor luciferazic pentru a explora rolul semnalizării factorului nuclear kappa B (NF-κB) în suprimarea secreției de citokine inflamatorii mediată de thymulin. Au investigat, de asemenea, dacă thymulina ar putea îmbunătăți eficacitatea medicamentelor anti-PD-L1 în modelele murine.
Rezultatele studiului au arătat o intensificare a proceselor inflamatorii și a populațiilor de celule mieloide, inclusiv monocite, granulocite, macrofage și celule dendritice, în microambientul tumorii atât la șoareci, cât și la oameni. Factorii circulanți din sânge, care nu proveneau din măduva osoasă a gazdelor tinere, au suprimat activarea inflamatorie mieloidă. Cercetările anterioare indică faptul că thymulina scade odată cu vârsta; în acest studiu, peptidul a suprimat secreția de citokine inflamatorii legate de vârstă prin inhibarea căii NF-κB. Thymulina a îmbunătățit activitatea celulelor T, a îmbunătățit controlul tumorii, a sensibilizat tumorile din șoareci vârstnici la medicamentele țintite împotriva PD-L1 și a prelungit supraviețuirea în aceste modele.
Șoarecii vârstnici au arătat o progresie accelerată a cancerului mamar și o supraviețuire redusă în comparație cu șoarecii tineri. Celulele mieloide exprimând CD11b, care produc citokine inflamatorii, erau mai numeroase în țesuturile tumorale ale șoarecilor vârstnici. La oameni, frecvența celulelor mieloide CD33+CD11b+ producătoare de citokine a corelat pozitiv cu vârsta. Aceste celule au fost mai numeroase la persoanele cu vârste cuprinse între 60 și 87 de ani decât în rândul celor cu vârste între 21 și 33 de ani.
În setul de date de cancer mamar uman, celulele mieloide din indivizii mai tineri au arătat o îmbogățire a genelor implicate în prezentarea antigenului și maturarea celulelor mieloide. Pe de altă parte, celulele obținute de la pacienții mai în vârstă au arătat o expresie crescută a citokinelor inflamatorii, a moleculelor asociate cu daunele (DAMP) și a inflamozomelor.
Analiza căilor de semnalizare a identificat genele FOXO3, LMNA și familia SIRT ca fiind reglatori candidați ai îmbătrânirii inflamatorii. Studiile anterioare au asociat deficiențele acestor gene cu o secreție crescută de citokine pro-inflamatorii, în timp ce atrofierea timusului este un fenomen comun în modelele knockout relevante. Aceste descoperiri au condus la ipoteza că factorii sistemici derivați din timus, produși de celulele epiteliale timice, ar putea ajuta la suprimarea inflamației legate de celulele mieloide. În sprijinul acestui fapt, tratamentul cu thymulin timp de o săptămână a redus frecvența celulelor mieloide circulante producăto
