Un nou mecanism biologic ajută sistemul imunitar în lupta împotriva cancerului colorectal
Un subset de cancere, cunoscut sub denumirea de cancere cu instabilitate a microsatelitelor (MSI) și cu deficiență în repararea erorilor de ADN (dMMR), este mai vizibil pentru sistemul imunitar decât altele. Datorită defectelor în sistemele de reparare a ADN-ului, aceste tumori sunt mai susceptibile de a fi recunoscute și atacate de celulele imunitare și tind să răspundă mai bine la imunoterapie. Cu toate acestea, oamenii de știință nu înțeleg pe deplin motivul pentru care se întâmplă acest lucru.
Cercetătorii de la Keck School of Medicine din USC au descoperit un mecanism biologic de feedback care ajută sistemul imunitar să recunoască și să atace cancerele colorectale cu MSI sau dMMR. În studii efectuate pe șoareci, au identificat două gene – Death Receptor 5 (DR5) și Ligase 3 (Lig3) – care contribuie la un ciclu de moarte celulară tumorală și activare a sistemului imunitar. De asemenea, au constatat că tumorile umane cu o activitate mai mare a genelor DR5 și Lig3 au avut mai multe șanse să răspundă la inhibitori ai punctelor de control imunitar, un tip de imunoterapie împotriva cancerului.
Studiul, finanțat parțial de National Institutes of Health și publicat recent în revista Gastroenterology, sugerează o modalitate de a face imunoterapia mai eficientă împotriva cancerelor care răspund slab la tratament.
„Am adunat suficiente dovezi pentru a sugera că acest mecanism de feedback este o piesă importantă a puzzle-ului. Speranța noastră este că aceste descoperiri pot ajuta, într-o bună zi, la creșterea vizibilității cancerelor pentru sistemul imunitar și la îmbunătățirea răspunsului la tratamentele cu imunoterapie”, a declarat Lin Zhang.
În cadrul cercetării, Zhang și colegii săi au creat un model animal al bolii prin dezactivarea unei gene cheie de reparare a ADN-ului în celulele tumorale. Aceștia au implantat apoi celulele modificate în șoareci sănătoși pentru a observa răspunsul imunitar.
Pe măsură ce șoarecii au început un răspuns imunitar împotriva tumorilor, cercetătorii au monitorizat schimbările în semnalizarea celulară, comportamentul celular și activitatea genică. Genele DR5 și Lig3 s-au dovedit a fi jucători cheie.
Defectul de reparare a ADN-ului a determinat celulele tumorale să crească activitatea genei DR5, declanșându-și propria distrugere. Pe măsură ce celulele mureau, ele eliberau ADN circular extracromozomal (eccDNA), fragmente mici de ADN separate de materialul genetic principal al celulei. O cantitate mai mare de eccDNA a fost eliberată atunci când gena Lig3 era foarte activă. EccDNA-ul, la rândul său, activa un răspuns imunitar mai amplu, creând un mecanism de feedback pozitiv care ajută sistemul imunitar să continue atacul asupra tumorii.
Pentru a valida descoperirile, cercetătorii au analizat datele pacienților umani. Prin examinarea expresiei genelor în cancerele colorectale, au constatat că tumorile cu niveluri mai ridicate de activitate a genelor DR5 și Lig3 au răspuns mai bine la tratamentele cu inhibitori ai punctelor de control imunitar.
„Una dintre cele mai încurajatoare părți ale studiului a fost observarea că aceleași semnale s-au regăsit în tumorile pacienților”, a spus Zhang. „Aceasta sugerează că descoperim un mecanism care ar putea fi relevant clinic.”
Cercetătorii intenționează să exploreze dacă medicamentele care activează calea DR5 sau care cresc eliberarea de eccDNA ar putea face imunoterapia mai eficientă. De asemenea, plănuiesc să investigheze dacă DR5 și Lig3 ar putea ajuta la personalizarea alegerilor de tratament prin prezicerea celor mai probabili beneficiari ai imunoterapiei.
Mai multe cercetări sunt necesare înainte ca aceste abordări să poată fi testate pe pacienți, inclusiv studii ale celulelor tumorale colorectale umane. Zhang va continua colaborarea cu Heinz-Josef Lenz pentru a compara descoperirile de laborator cu rezultatele din lumea reală.
Descoperirile pot avea implicații și pentru alte cancere cu MSI și dMMR, inclusiv unele cancere ovariene și endometriale, pe care Zhang și echipa sa speră să le exploreze.
