Un studiu arată cum gena APOE2 protejează creierul de boala Alzheimer
Persoanele care poartă versiunea APOE2 a genei apolipoproteinei E au șanse mai mari să trăiască până la vârste înaintate și sunt parțial protejate împotriva bolii Alzheimer, însă cercetătorii au avut dificultăți în a explica motivul.
Un nou studiu realizat de Buck Institute for Research on Aging, publicat în revista Aging Cell, oferă o explicație mecanistică: APOE2 ajută neuronii umani să își mențină ADN-ul intact și să reziste la senescență, o stare de deteriorare și disfuncționalitate care se acumulează odată cu vârsta și contribuie la neurodegenerare.
Descoperirile îndreaptă atenția de la rolul bine cunoscut al APOE în transportul colesterolului către o funcție a genei mai puțin apreciată: modul în care celulele cerebrale mențin integritatea genomului pe măsură ce îmbătrânesc.
„Știm de ani de zile că purtătorii APOE2 tind să trăiască mai mult și au un risc mai scăzut de Alzheimer, dar mecanismul protector a fost o cutie neagră. Munca noastră arată că neuronii APOE2 sunt mai buni în prevenirea și repararea daunelor ADN, și rezistă programului de îmbătrânire celulară care determină atât de mult declinul din viața târzie. Descoperirile noastre sugerează direcții terapeutice complet noi”, a declarat Lisa M. Ellerby.
Cercetătorii au identificat trei forme comune ale genei APOE: APOE2, APOE3 și APOE4, care diferă prin doar doi aminoacizi. APOE4 este cel mai puternic factor genetic cunoscut de risc pentru boala Alzheimer cu debut tardiv (de obicei după vârsta de 65 de ani), în timp ce APOE2 este constant asociat în studii populaționale cu longevitate excepțională și risc redus de demență.
Pentru a izola ce contribuie efectiv APOE la îmbătrânirea neuronală, echipa Buck a folosit celule stem pluripotente induse umane (iPSCs) modificate genetic pentru a diferi doar la nivelul locusului APOE. Au generat două tipuri de neuroni cerebrali din aceste celule, neuroni inhibitori GABAergici și neuroni excitatori glutamatergici, și au comparat modul în care diferitele versiuni APOE afectează fiecare tip celular. De asemenea, au examinat țesutul hipocampal de la șoareci vârstnici care purtau genele umane APOE2, APOE3 sau APOE4.
Printre descoperirile cheie se numără faptul că neuronii APOE2 acumulează mai puține daune ADN. Secvențierea RNA la nivel de grup și la nivel unic a arătat că neuronii GABAergici APOE2 reglează puternic în sus căile de reparare a ADN-ului și răspunsul la daune, în timp ce neuronii APOE4 prezintă semnături transcripționale asociate cu boala Alzheimer. Măsurătorile directe ale rupturilor de fire ADN au confirmat că neuronii APOE2 aveau semnificativ mai puține daune.
Neuronii APOE2 rezistă la senescență. Atunci când echipa a supus neuronii excitatori la stres prin radiații sau prin medicamentul de chimioterapie doxorubicină, neuronii APOE2 au arătat niveluri mai scăzute de markeri ai senescenței (inclusiv p16 și CRYAB), nucleoli mai mici și o arhitectură nucleară mai bine conservată comparativ cu neuronii APOE3 și APOE4.
Proteina APOE2 poate proteja neuronii APOE4. Adăugarea de proteină APOE2 recombinantă neuronilor APOE4 a redus semnalizarea daunelor ADN după radiații, un indiciu timpuriu că efectul protector ar putea fi transferabil, nu doar genetic.
Cercetările pe creierul de șobolan susțin aceste observații. Șoarecii APOE2 knock-in vârstnici au prezentat nucleoli mai mici, niveluri mai ridicate ale proteinei de suport nuclear Lamin A/C și o heterocromatină mai bine conservată în hipocamp comparativ cu șoarecii APOE3 sau APOE4, caracteristici asociate cu un proces de îmbătrânire cerebrală mai sănătos.
Importanța acestor descoperiri este semnificativă, având în vedere că senescența celulară și acumularea daunelor ADN sunt recunoscute acum ca fiind factori centrali în îmbătrânire și în bolile legate de vârstă, inclusiv Alzheimer. „Până acum, domeniul APOE s-a concentrat în mare parte pe gestionarea lipidelor și biologia amiloid-beta”, afirmă Ellerby. „Prin demonstrarea că alelele APOE ajustează de asemenea modul în care neuronii își apără genomul, acest studiu leagă un important gen asociat cu longevitatea de două dintre cele mai studiate caracteristici ale îmbătrânirii.”
Ellerby sugerează că strategiile menite să sporească repararea ADN-ului sau să elimine celulele senescente din creier ar putea imita o parte din protecția naturală conferită de APOE2, beneficiind potențial persoanele care poartă varianta APOE4 cu risc mai ridicat.
„Ceea ce ne-a surprins a fost cât de consistent a fost tabloul în cele două tipuri foarte diferite de neuroni și în celulele umane și țesutul cerebral de șobolan. Neuronii APOE2 nu sunt doar mai puțin deteriorați în mod obișnuit, ci se recuperează mai repede atunci când sunt supuși stresului”, a declarat Cristian Gerónimo-Olvera.
Următorii pași includ definirea mecanismului molecular precis prin care APOE2 stabilizează membrana nucleară și susține repararea ADN-ului. Studiile viitoare vor explora dacă compușii mimetici APOE2 sau terapiile vizate pentru repararea ADN-ului pot oferi o protecție similară purtătorilor APOE4, populația cu cel mai mare risc genetic pentru boala Alzheimer.
