Vizați enzimele lipidice pentru a induce stări de înfometare în celulele tumorale agresive
În timp ce mulți adulți americani încearcă să reducă nivelul colesterolului, anumite tumori canceroase au o poftă neobosită pentru acest metabolit. Unele celule tumorale utilizează cât mai mult colesterol pot accesa pentru a accelera creșterea lor dincolo de capacitățile celulelor normale.
Cercetătorii de la Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute, împreună cu colaboratorii lor de la Universitatea din Illinois Chicago, au publicat pe 22 mai 2026, în Science Advances, descoperiri referitoare la o metodă potențială de a întoarce situația în favoarea lor, prin subminarea poftei de colesterol a acestor tumori.
Ei au dezvăluit noi informații despre enzimele care ajută la transportul colesterolului în celule. Fără ajutorul acestor enzime, apare un blocaj în traficul colesterolului, împiedicând capacitatea celulelor canceroase de a alimenta creșterea tumorii.
Celulele canceroase cu o mutație în gena tumor-supresoare TP53 sunt cunoscute pentru că produc colesterol suplimentar. Aceasta le poate face mai vulnerabile la înfometare dacă cercetătorii pot opri aprovizionarea constantă cu lipide.
„Avem nevoie de mai multe metode pentru a trata cancerele cu această mutație comună”, a spus Brooke Emerling, PhD, director și profesor asociat în Programul de Metabolism și Microambient al Cancerului la Centrul de Cancer Sanford Burnham Prebys NCI-Designated. TP53 este mutat în aproximativ jumătate din toate cancerele.
„Unul dintre obiectivele noastre principale în această lucrare a fost să găsim noi posibilități de tratament pentru un subset mare de cancere de sân care au mutații TP53”, a declarat Ryan Loughran, PhD ’24, asociat postdoctoral în laboratorul Emerling. „Am recunoscut o oportunitate reală în țintirea enzimelor care controlează transportul colesterolului, mai ales că celulele canceroase depind de acest proces mult mai mult decât celulele normale.”
Emerling și Loughran se concentrează pe formele de cancer de sân greu de tratat, unde mutațiile TP53 sunt întâlnite în mai mult de 84% din cancerele de sân triplu-negative și în trei din patru cancere de sân amplificate HER2.
Pentru a înțelege mai bine cum să transforme consumul de colesterol al acestor cancere într-o slăbiciune, echipa de cercetare a studiat o familie de lipide ale membranei celulare cunoscute sub numele de fosfoinositide și enzimele kinaze care le reglează. Ei au arătat că o ramură a familiei de enzime lipidice, cunoscută sub numele de fosfatidilinositol-5-fosfat 4-kinaze (PI5P4Ks), era necesară pentru creșterea cancerelor cu mutații TP53 la șoareci, suspectând că prevenția tumorilor era datorată rolului enzimelor în relocarea colesterolului în celulă.
„În mod normal, când șoarecii pierd TP53 ca gardian al genomului lor, sunt destinați să moară de cancer în patru până la opt luni”, a spus Emerling. „Când ștergi aceste kinaze, animalele sunt 100% protejate și nu dezvoltă niciodată o tumoră – iar colesterolul s-a dovedit a fi una dintre piesele lipsă în acest puzzle.”
Cercetătorii au efectuat experimente pe celule canceroase umane și de șoarece, arătând că PI5P4Ks influențau mișcarea și comportamentul organelilor care transportă colesterolul în celulele noastre. În celulele canceroase cu mutații TP53 și PI5P4Ks, lizozomii încărcați cu colesterol au fost găsiți aproape de membrana celulară exterioară. Fără PI5P4Ks, lizozomii rămâneau în interiorul celulelor, aproape de nucleu.
Asemenea imobiliarelor, localizarea este crucială pentru lizozomii care transportă colesterol. Așezate aproape de marginea celulei, lizozomii și încărcătura lor sunt în apropierea multor proteine receptor, enzime și molecule de semnalizare care există în jurul membranei celulare, inclusiv complexul mecanistic țintă al rapamicinei 1 (mTORC1), o enzimă care guvernează creșterea celulară și care devine haotică în cancer.
„Când poziționarea lizozomului este îndreptată spre nucleul celular, activarea mTORC1 este suprimată”, a spus Loughran. „Aceasta se leagă direct de munca noastră anterioară, unde am descoperit că pierderea acestor kinaze declanșează stări asemănătoare înfometării în celulele canceroase.”
„Când PI5P4Ks sunt absente, legătura dintre colesterolul lizozomal și mTORC1 este compromisă, ca și cum două nave ar trece una pe lângă cealaltă în noapte.”
Schimbarea în poziția lizozomului spre interiorul celulei, care are loc fără PI5P4Ks, a redus interacțiunea cu mTORC1, împiedicând-o să transmită semnalele asociate cu creșterea tumorii.
„Calea de activare a mTOR este cu adevărat cea care conduce la tumorigenesis, așa că mTOR este o țintă importantă pentru dezvoltarea medicamentelor anticancerigene”, a declarat Emerling. „Dacă putem ținti activitatea mTOR în cancerele agresive prin blocarea percepției colesterolului, aceasta ar fi o strategie promițătoare de tratament.”
Cercetările anterioare s-au concentrat pe utilizarea statinelor ca medicamente pentru cancer datorită ubiquității și siguranței lor ca tratamente pentru pacienții cu colesterol ridicat. Deși este necesară mai multă cercetare, studiile de până acum sugerează că tumorile dobândesc în cele din urmă rezistență la statine.
„Este important să găsim alte metode de a întrerupe mai cuprinzător aprovizionarea celulelor canceroase cu colesterol pentru a le împiedica creșterea”, a spus Loughran.
„Vom continua să explorăm blocarea PI5P4Ks ca o abordare mai țintită, adaptată la modul în care funcționează tumorile”, a declarat Emerling.
