Cercetările dezvăluie variante genetice ce pot duce la eșecul tratamentelor pentru cancerul de prostată
Recent, un grup de cercetare condus de Dechao Feng de la University College London (UCL) și de la Spitalul Popular Provincial Zhejiang a publicat o revizuire intitulată „Androgeni intratumorali și variante genetice care determină rezistența la terapie în cancerul de prostată”.
Acest articol se aliniază tendințelor actuale în medicina de precizie, sistematizând schimbările adaptive în metabolismul androgenilor și semnalizarea receptorilor androgenici (AR) pe parcursul progresiei bolii de la cancerul de prostată sensibil la hormoni (HSPC) la cancerul de prostată rezistent la castrare (CRPC) și subtipurile agresive (DNPC și NEPC) care apar în timpul rezistenței la castrare. De asemenea, sunt prezentate progresele în cercetare referitoare la modul în care aceste mecanisme contribuie la rezistența la terapie.
Revizuirea analizează critic provocările actuale în studiul rezistenței cancerului de prostată și conturează direcții viitoare pentru strategii personalizate, bazate pe tehnologii multi-omics și modele inovatoare in vitro și in vivo. Scopul este de a avansa înțelegerea mecanismelor rezistenței la medicamente și de a stabili o bază științifică pentru optimizarea abordărilor terapeutice individualizate.
Cancerul de prostată este o afecțiune malignă extrem de întâlnită în rândul bărbaților din întreaga lume, iar povara acestei boli continuă să crească o dată cu îmbătrânirea accelerată a populației, reprezentând o amenințare tot mai serioasă pentru sănătatea bărbaților la nivel global. În prezent, terapia de privare androgenică (ADT) combinată cu inhibitori ai semnalizării receptorilor androgenici (ARSIs) este tratamentul de primă linie pentru cancerul de prostată avansat, întârziind eficient progresia bolii prin suprimarea sintezei androgenilor și semnalizării AR. Totuși, în ciuda răspunsului inițial la terapia endocrină, majoritatea pacienților dezvoltă inevitabil cancer de prostată rezistent la castrare (CRPC), care poate progresa ulterior către subtipuri mai agresive, cum ar fi cancerul de prostată dublu negativ (DNPC) și cancerul neuroendocrin de prostată (NEPC).
În procesul de evoluție a bolii, schimbările adaptive în androgeni și calea de semnalizare AR, inclusiv sinteza androgenilor intratumorali susținută, amplificarea și mutația genului AR, apariția variantelor splice AR și activarea căilor de semnalizare alternative, joacă un rol crucial în determinarea rezistenței la tratamente și progresia bolii.
Sub condiții normale, peste 90% din androgeni sunt secretați de testicule. În mediul de androgene circulante scăzute, indus de ADT, țesuturile canceroase ale prostatei mențin niveluri intratumorale de androgeni prin reprogramare metabolică. Aceasta se realizează în principal prin utilizarea precursorilor derivați din glandele suprarenale, precum dehidroepiandrosteron sulfat (DHEAS), androstenedion (AED) și 11β-hidroxiandrostenedion (11OHA4), precum și prin sinteză de novo în cadrul țesutului tumoral local. Aceste substraturi sunt transformate în androgeni activi, inclusiv testosteron și dihidrotestosteron, prin intermediul căilor clasice, căii de „backdoor”, căii 5α-dione și căii 11OHA4. Printre acestea, calea 5α-dione joacă un rol critic datorită eficienței sale metabolice ridicate, în timp ce calea 11OHA4 generează androgeni 11-oxigenați (11-KT și 11-KDHT) care prezintă o capacitate puternică de activare AR și sunt rezistenți la inactivare prin glucuronidare. Reprogramarea acestor căi de sinteză a androgenilor intratumorali sub presiunea terapeutică reprezintă un mecanism cheie care conduce la rezistența la ARSIs, inclusiv abiraterone.
În cadrul căii de semnalizare AR, legarea androgenului de domeniul de legare a ligandului (LBD) induce disocierea de proteinele de șoc termic, modificări conformaționale și translocația nucleară, unde AR se leagă de elementele de răspuns androgenic și reglează transcripția genelor implicate în proliferarea celulară, senescență și funcția prostatei (precum MYC, H2AJ, KLK2/3). Sub presiunea terapeutică a ADT și ARSIs, calea AR suferă o remodelare multifacetică care contribuie la rezistența la tratament. Pe măsură ce presiunea terapiei endocrine persistă, semnalizarea AR este menținută prin mecanisme non-canonice: upreglarea expresiei AR mărește sensibilitatea la concentrații scăzute de androgeni; mutațiile punctuale în LBD modifică conformația LBD și pot transforma antagoniștii în agonisti; iar variantele splice AR (precum AR-V7), care nu au LBD, dar păstrează domeniul N-terminal (NTD) și domeniul de legare a ADN-ului, prezintă activare independentă de androgeni. În paralel, calea AR interacționează în mod complex cu rețelele de semnalizare cheie, inclusiv PI3K/AKT, WNT/β-catenin și NF-κB. De asemenea, factorii de creștere și citokinele pot media fosforilarea AR prin kinazele din aval, activând activitatea transcripțională AR în condiții independente de androgeni. Acest proces de remodelare moleculară centrat pe AR și interacțiunea sa complexă cu multiple căi de semnalizare critice formează baza mecanică complexă care stă la baza rezistenței la terapia endocrină în cancerul de prostată.
Sub presiunea terapeutică susținută a terapiei endocrine, cancerul de prostată progresează treptat de la cancerul de prostată sensibil la hormoni (HSPC) la CRPC și evoluează ulterior în subtipuri agresive, independente de AR, precum DNPC și NEPC. Din punct de vedere spațial, tumorile primare ale prostatei sunt predominant compuse din celule AR⁺, dar conțin subpopulații AR⁻/lo, în timp ce leziunile metastatice pot prezenta atât semnalizare AR hiperactivată, cât și fenotipuri AR⁻/lo. În plus, mai multe aberații genomice legate de semnalizarea AR pot coexista în diferite site-uri metastatice. Din punct de vedere temporal, terapia endocrină remodela căile AR printr-un mecanism dual de „selectare” și „inducție”. În timp ce subpopulațiile AR⁺ sensibile la hormoni sunt eliminate, presiunea terapeutică conduce la schimbări adaptive în celulele tumorale AR⁺, inclusiv amplificarea AR, mutații și activarea căilor non-canonice, contribuind astfel la heterogenitatea CRPC. De asemenea, deficiențele genetice cheie, cum ar fi pierderea TP53/RB1 și deficiența KMT2C, promovează pierderea expresiei AR și a caracteristicilor adenocarcinomului clasic, conducând celulele tumorale către subtipuri foarte agresive (NEPC și DNPC). Această plasticitate de linie reprezintă un factor cheie în rezistența la terapia endocrină și este asociată cu rezultate clinice slabe.
Calea de semnalizare AR joacă un rol critic în progresia cancerului de prostată și în rezistența terapeutică. Prin urmare, dezvoltarea terapeutică ar trebui să se concentreze pe axa metabolică androgenă/semafor AR pentru a stabili strategii sinergice care să depășească eficient rezistența prin țintirea atât activității căii AR, cât și a căilor alternative.
