Cercetătorii explică de ce Ozempic poate să nu fie eficient pentru unii oameni
Mai mult de un sfert dintre persoanele cu diabet de tip 2 utilizează acum agonisti ai receptorului GLP-1, o clasă de medicamente care include Ozempic. Însă o nouă cercetare de la Stanford Medicine și colaboratori internaționali sugerează că aceste medicamente prescrise pe scară largă ar putea fi mai puțin eficiente pentru anumiți pacienți din cauza geneticii lor.
Studiul a constatat că aproximativ 10% dintre oameni poartă variante genetice legate de un fenomen cunoscut sub numele de rezistență la GLP-1. Persoanele cu aceste variante par să producă niveluri mai ridicate ale hormonului GLP-1 (peptid glucagon-like-1), care ajută la reglarea glicemiei, dar hormonul nu pare să funcționeze la fel de eficient în corpurile lor.
Cercetătorii s-au concentrat pe controlul glicemiei și nu au ajuns la concluzii ferme cu privire la efectele asupra pierderii în greutate. Medicamentele precum Ozempic și Wegovy sunt de obicei prescrise în doze mai mari pentru tratamentul obezității decât pentru gestionarea diabetului, iar mai multe cercetări sunt necesare pentru a determina dacă aceiași factori genetici influențează rezultatele în ceea ce privește pierderea în greutate.
Publicat în Genome Medicine, studiul a reunit oameni de știință din mai multe țări pe parcursul a 10 ani. Lucrările au inclus experimente atât pe oameni, cât și pe șoareci, alături de analize ale datelor din studii clinice care implică medicamente pentru diabet.
„În unele dintre studii, am observat că persoanele care aveau aceste variante nu au fost capabile să își reducă nivelul de glucoză din sânge la fel de eficient după șase luni de tratament”, a declarat Anna Gloyn. La acel moment, medicii ar considera adesea schimbarea planului de tratament al pacientului. Identificarea respondenților probabili dinainte ar putea ajuta pacienții să ajungă mai repede la cea mai eficientă terapie și să apropie îngrijirea diabetului de medicina de precizie, a adăugat aceasta.
Celălalt autor senior al studiului este Markus Stoffel. Autorii principali includ Mahesh Umapathysivam și Elisa Araldi. Umapathysivam a menționat: „Când tratez pacienții în clinica de diabet, observ o mare variație în răspunsul la aceste medicamente bazate pe GLP-1 și este greu de prezis acest răspuns clinic. Acesta este primul pas în a putea folosi constituția genetică a cuiva pentru a ne ajuta să îmbunătățim acest proces decizional.”
Această cercetare reprezintă prima examinare detaliată a rezistenței la GLP-1, dar oamenii de știință nu știu în continuare exact ce o cauzează. „Aceasta este întrebarea de un milion de dolari”, a spus Gloyn. „Am bifat această listă uriașă de toate modalitățile în care am crezut că ar putea apărea rezistența la GLP-1. Indiferent de ce am făcut, nu am reușit să identificăm precis de ce sunt rezistenți.”
Echipa s-a concentrat pe două variante genetice care reduc activitatea unei enzime numite PAM (peptidil-glicină alfa-amidază monooxigenază). Această enzimă joacă un rol unic în organism, activând o varietate de hormoni, inclusiv GLP-1. „PAM este o enzimă cu adevărat fascinantă deoarece este singura enzimă pe care o avem capabilă de un proces chimic numit amidare, care crește durata de viață sau potența peptidei biologic active”, a declarat Gloyn.
„Am crezut că, dacă ai o problemă cu această enzimă, vor exista multiple aspecte ale biologiei tale care nu funcționează corect.” Anterior, cercetări au arătat că variantele PAM apar mai frecvent la persoanele cu diabet. Gloyn a demonstrat, de asemenea, că aceste variante afectează capacitatea pancreasului de a elibera insulină. Cercetătorii au vrut să determine dacă aceleași modificări genetice afectează și GLP-1, un hormon eliberat din intestin care ajută la controlul glicemiei după masă stimulând producția de insulină, încetinind golirea stomacului și reducând apetitul. Agoniștii receptorului GLP-1 funcționează prin imitarea acestui hormon.
Pentru a investiga, cercetătorii au recrutat adulți cu și fără o variantă PAM cunoscută sub numele de p.S539W. Participanții au băut o soluție dulce, iar probele de sânge au fost colectate la fiecare cinci minute pe parcursul unei perioade de patru ore. Studiul a implicat persoane fără diabet pentru a reduce influența altor factori care ar putea afecta rezultatele.
Oamenii de știință se așteptau inițial ca participanții cu varianta PAM să aibă niveluri mai scăzute de GLP-1 deoarece hormonul ar putea fi mai puțin stabil fără amidare corespunzătoare. „Ceea ce am observat, de fapt, a fost că aveau niveluri crescute de GLP-1”, a spus Gloyn. „Aceasta a fost opusul a ceea ce ne-am imaginat că vom găsi.”
„În ciuda faptului că persoanele cu varianta PAM aveau niveluri circulante mai mari de GLP-1, nu am văzut dovezi ale unei activități biologice mai mari. Ei nu își reduceau nivelurile de glucoză din sânge mai repede. Mai mult GLP-1 era necesar pentru a avea același efect biologic, ceea ce înseamnă că erau rezistenți la GLP-1.”
Rezultatele au fost atât de neașteptate încât cercetătorii au petrecut câțiva ani testând dacă rezultatul era real. „Nu am putut să înțelegem asta, motiv pentru care am căutat în cât mai multe moduri diferite pentru a verifica dacă aceasta era o observație robustă”, a spus Gloyn.
Pentru a verifica constatările, echipa a colaborat cu oameni de știință din Zurich care au dezvoltat șoareci lipsiți de gena PAM. Acești șoareci au prezentat semne similare de rezistență la GLP-1. Aveau niveluri crescute de GLP-1, dar hormonul era mai puțin eficient în controlul glicemiei.
Una dintre funcțiile majore ale GLP-1 este încetinirea golirii gastrice, care este rata la care alimentele părăsesc stomacul. Acest efect contribuie atât la reglarea glicemiei, cât și la pierderea în greutate. Șoarecii fără gena PAM au arătat o golire gastrică mai rapidă, iar tratamentul cu un agonist al receptorului GLP-1 nu a reușit să încetinească procesul.
Cercetătorii au detectat, de asemenea, răspunsuri mai slabe la GLP-1 atât în pancreas, cât și în tractul digestiv al acestor șoareci. Cu toate acestea, nivelurile receptorilor GLP-1 în sine au rămas neschimbate. Colaborând cu oameni de știință din Copenhaga, cercetătorii au demonstrat în continuare că defectele PAM nu interferează cu legarea GLP-1 de receptorul său sau cu semnalizarea la nivelul receptorului. Aceste constatări sugerează că sursa rezistenței la GLP-1 apare probabil mai departe în calea biologică.
Echipa a examinat apoi dacă rezistența la GLP-1 influențează rezultatele tratamentului în lumea reală. Folosind date din trei studii clinice care au inclus 1.119 participanți cu diabet, cercetătorii au descoperit că persoanele care poartă variante PAM răspund în general mai puțin bine
