O cale imună ascunsă ar putea explica persistența inflamației în Alzheimer
O cale epigenetică recent identificată dezvăluie modul în care microglia hiperactive pot menține inflamația cerebrală în cazul bolii Alzheimer, sugerând că KAT7 ar putea fi o țintă potențială pentru terapii viitoare.
Un studiu recent publicat în revista Neuron sugerează că KAT7, o proteină histon-acetiltransferază, ar putea contribui la inflamația cerebrală în boala Alzheimer (AD) prin semnalizarea imunității microgliale alterate.
Creierul conține celule imune numite microglia, care mențin sănătatea creierului în condiții normale. KAT7 promovează activarea microglială pro-inflamatorie prin semnalizarea imunității mitocondriale, declanșând astfel inflamația cerebrală.
Sprijinind aceste observații, blocarea activității KAT7 sau ștergerea selectivă a KAT7 în microglia a redus inflamația și a îmbunătățit plasticitatea sinaptică și performanța cognitivă în modele murine. Dacă vor fi confirmate în studii preclinice și teste clinice viitoare, strategiile inovatoare care vizează KAT7 ar putea îmbunătăți rezultatele în AD.
AD rămâne cel mai important contributor la demență la nivel global. Proteinele toxice amiloid și tau se acumulează în creierele afectate de AD. Metodele convenționale vizează aceste proteine pentru a îmbunătăți simptomele, dar beneficiile clinice ale acestor strategii au fost modeste.
Oamenii de știință explorează acum alte mecanisme care contribuie la AD. Aceștia descoperă tot mai mult că activitatea alterată a microgliei poate declanșa răspunsuri imune legate de stresul mitocondrial, eliberarea ADN-ului mitocondrial și agravarea inflamației cerebrale la persoanele cu AD.
Noi strategii sunt dezvoltate și testate pentru a viza aceste mecanisme, cu scopul de a îmbunătăți standardul de îngrijire și calitatea vieții persoanelor afectate de AD.
În cadrul acestui studiu, cercetătorii au investigat dacă KAT7 contribuie la procesele inflamatorii care stau la baza declinului cognitiv la pacienții cu AD. Aceștia au folosit modele murine și au obținut mostre de creier postmortem de la persoane cu AD pentru analize. De asemenea, au utilizat șoareci modificați genetic pentru a testa dacă blocarea KAT7 ar putea îmbunătăți patologia asemănătoare AD și deficitele cognitive.
Echipa a comparat microglia normale cu cele care nu aveau gena KAT7. Aceștia au măsurat modificările în nivelurile proteinelor, activitatea genelor, semnalizarea imunității și producția și eliberarea ADN-ului mitocondrial (mtDNA) folosind mai multe investigații de laborator. Au folosit tehnici precum secvențierea ARN (RNA-seq), secvențierea ARN de celulă unică (scRNA-seq) și reacția de polimerizare în lanț cantitativă (qPCR) pentru a monitoriza modificările în expresia genelor.
Cercetătorii au folosit, de asemenea, tehnici speciale pentru a identifica modificările histonelor la nivelul genomului. Testele Western blot, testele enzimo-imunoabsorbante (ELISA) și colorarea prin imunofluorescență au ajutat echipa să monitorizeze nivelurile proteinelor.
Echipa a tratat, de asemenea, unele celule și șoareci cu WM-3835, un medicament experimental care blochează activitatea KAT7. Aceasta a ajutat la investigarea dacă inhibarea KAT7 ar putea îmbunătăți rezultatele AD.
Cercetătorii au evaluat efectele blocării KAT7 asupra acumulării de amiloid, plăcilor, activității celulelor microgliale, căilor imune și comunicării între diferitele celule din creier. Pentru a explora efectele asupra funcțiilor cognitive, cum ar fi învățarea și memoria, au efectuat sarcini comportamentale, inclusiv labirintul acvatic Morris, în modelele murine.
Echipa a descoperit o activitate crescută a căii KAT7 în modelele murine de AD și în mostrele de creier de la persoanele cu AD, sugerând că KAT7 este implicat în inflamația legată de boală.
La șoareci, KAT7 și mai mulți componente ale complexului KAT7 au fost crescute în microglia; în mostrele umane de AD, proteinele de suport asociate KAT7 și marcajul histonic H3K14ac au fost ridicate, în timp ce exprimarea genei KAT7 în sine nu a fost clar crescută. De asemenea, au observat că KAT7 crește expresia kinazei monofosfat de citidină/uridină 2 (CMPK2).
Expresia crescută CMPK2 promovează producția de mtDNA în mitocondrii și eliberarea acestuia în citosol. Această scurgere de mtDNA din mitocondrii activează căile imune innate în microglia.
Ca urmare, o serie de reacții inflamatorii au loc, implicând căile cGAS-STING și NLRP3. Ambele promovează inflamația, ceea ce dăunează și mai mult celulelor cerebrale. KAT7 acționează astfel ca un regulator epigenetic care menține microglia într-o stare hiperactivă. Semnalizarea imunității microgliale alterate promovează inflamația în creier.
Blocarea și eliminarea KAT7 au confirmat aceste constatări. Atunci când cercetătorii au eliminat KAT7 din microglia sau l-au blocat cu WM-3835, inflamația cerebrală a scăzut. Tratamentul a redus, de asemenea, povara plăcilor Aβ și a îmbunătățit plasticitatea sinaptică între celulele cerebrale.
Aceste efecte au îmbunătățit în cele din urmă memoria și învățarea la șoarecii cu AD. Cu alte cuvinte, KAT7 ajută la menținerea sistemului imunitar al creierului într-o stare de „atac”. Dacă oamenii de știință dezvoltă strategii eficiente de blocare a KAT7, ar putea reduce inflamația cerebrală și îmbunătăți performanța cognitivă, cel puțin în modelele animale.
Concluziile sugerează că activitatea KAT7 contribuie la inflamația observată în creierele afectate de AD prin promovarea sintezei și eliberării mtDNA în citosol, unde declanșează răspunsuri imune microgliale. Dezvoltarea strategiilor de inhibare a KAT7 ar putea, prin urmare, ajuta la reducerea inflamației cerebrale prin menținerea activității microgliale sub control.
Astfel de tratamente ar putea îmbunătăți eficacitatea terapiilor, mutându-se dincolo de mecanismele care vizează proteinele amiloid și tau și concentrându-se pe alte mecanisme care ar putea contribui la inflamația cerebrală în AD.
Deoarece KAT7 este, de asemenea, legat de îmbătrânire și senescență celulară, inhibarea KAT7 ar putea avea relevanță mai largă pentru condițiile neurodegenerative implicând inflamație cronică, deși această posibilitate rămâne speculativă.
Deși constatările sunt încurajatoare, acesta este un studiu preliminar. Rezultatele au fost în principal derivate din modele murine, în special modelul 5×FAD, care dezvoltă o patologie amiloidă robustă, dar nu surprinde complet patologia tau sau complexitatea AD-ului uman.
Oamenii de știință trebuie să testeze strategia în modele
