Niveluri scăzute de oxigen activează programe regenerative în celulele membrului mamiferelor
Unele animale au capacitatea de a regenera părți pierdute ale corpului. Salamandrele și larvele de broască pot reconstrui membre întregi după amputare, însă mamiferele nu pot. De decenii, biologii încearcă să înțeleagă de ce.
Regenerarea membrului începe cu vindecarea rănilor. După amputare, celulele din zona leziunii trebuie să sigileze rapid rana și să se transforme în tipuri de celule regenerative. La amfibieni, acest proces decurge lin. În cazul mamiferelor, el se blochează devreme. Încetarea sângerării este lentă, iar formarea cicatricilor preia controlul, împiedicând regenerarea.
O diferență cheie constă în mediu. Larvele de amfibieni se dezvoltă în apă, unde nivelurile de oxigen sunt mai scăzute decât în aer. În plus, multe specii capabile de regenerare trăiesc în medii acvatice. În schimb, țesuturile mamiferelor sunt de obicei expuse unor niveluri mai ridicate de oxigen după o leziune.
Ce nu este clar este dacă această diferență joacă un rol direct în regenerare sau este doar o consecință a stilului de viață.
O echipă condusă de Can Aztekin de la EPFL (acum la Laboratorul Friedrich Miescher al Societății Max Planck) a descoperit că oxigenul are un rol crucial în regenerarea membrului. Comparând membre amputate de larve de broască și embrioni de șoarece, cercetătorii au constatat că modul în care celulele percep oxigenul determină dacă regenerarea poate începe.
Studiul este publicat în revista Science.
O capacitate regenerativă latentă
„Pentru mult timp, cercetarea regenerării s-a concentrat pe amfibieni, în timp ce regenerarea mamiferelor a fost rar examinată experimental în mod comparabil”, afirmă Aztekin. „Deși multe studii au arătat că specii regenerabile, cum ar fi amfibienii și mamiferele, împărtășesc gene similare, sugerând că mamiferele ar putea păstra o capacitate regenerativă latentă, a rămas neclar dacă țesuturile mamiferelor pot activa cu adevărat programele regenerative ale membrului și ce le împiedică să facă acest lucru.”
Cercetătorii au amputat membrele în dezvoltare ale larvelor de broască și ale embrionilor de șoarece și le-au cultivat în afara corpului în condiții controlate de oxigen. Nivelurile de oxigen au fost reduse pentru a se potrivi cu medii acvatice sau crescute la niveluri apropiate de cele din aer.
Aceștia au urmărit cum au reacționat celulele, măsurând închiderea rănilor, mișcarea celulară, activitatea genelor, metabolismul și stările epigenetice, inclusiv modificările în ambalarea ADN-ului. Lucrările s-au concentrat pe HIF1A, o proteină care acționează ca un senzor celular de oxigen. Când oxigenul este scăzut, HIF1A devine stabilă și activează programele care pregătesc terenul pentru vindecare și regenerare.
O schimbare în comportamentul celular
Reducerea nivelului de oxigen a avut un efect clar asupra membrului embrionilor de șoarece. În condiții de oxigen redus, celulele șoarecilor au închis rănile mai repede și au arătat semne că intră într-un program regenerativ. Stabilizarea HIF1A a produs efecte similare, chiar și atunci când nivelurile de oxigen au rămas ridicate.
Oxigenul scăzut a modificat și comportamentul celular, celulele epiteliale devenind mai mobile și schimbându-și proprietățile mecanice. Metabolismul s-a orientat spre glicoliză, un proces care se desfășoară în condiții de oxigen scăzut. În același timp, marcajele chimice pe proteinele asociate ADN-ului s-au schimbat pentru a favoriza activarea genelor legate de regenerare.
Larvele de broască s-au comportat diferit. Membrele lor s-au regenerat eficient pe o gamă largă de niveluri de oxigen, inclusiv la niveluri mult peste cele întâlnite în aer. Analiza moleculară a arătat că celulele lor mențin o activitate stabilă a HIF1A chiar și atunci când oxigenul crește, datorită expresiei scăzute a genelor care în mod normal opresc această cale.
Prin compararea datelor de la broaște, axolotli, șoareci și oameni, echipa a descoperit un model consistent. Amfibienii capabili de regenerare arată o capacitate redusă de percepție a oxigenului, permițând inițierea și menținerea programelor regenerative. Mamiferele arată un model opus. Celulele lor răspund puternic la oxigen și opresc programele regenerative la scurt timp după leziune.
O nouă perspectivă asupra unei întrebări vechi de secole
Rezultatele sugerează că membrele mamiferelor păstrează o potențială regenerativă latentă în stadii timpurii, în funcție de modul în care celulele răspund la semnalele de mediu, cum ar fi oxigenul. Acest lucru înseamnă că ajustarea căilor de percepție a oxigenului ar putea îmbunătăți în viitor vindecarea rănilor sau răspunsurile regenerative la oameni.
Este important de menționat că descoperirile demonstrează activarea mecanismelor regenerative în mamifere, nu regenerarea completă a unui membru format. Deși studiul nu susține că regenerarea membrelor umane este iminentă, el arată că diferențele considerate anterior fixe între specii ar putea depinde de modul în care celulele răspund la mediu.
„Suntem foarte încântați de descoperirile noastre”, afirmă Aztekin. „Prin compararea directă a speciilor care pot și nu pot regenera, oferim o nouă perspectivă asupra unei întrebări vechi de secole. Rezultatele noastre arată că programele regenerative pot fi activate în țesuturile mamiferelor și încep să contureze un parcurs clar, testabil, pentru a promova regenerarea membrului la mamiferele adulte.”
Această experimentare, desfășurată la EPFL în conformitate cu legislația elvețiană privind bunăstarea animalelor, a fost aprobată de autoritățile veterinare competente, având în vedere că potențialul câștig de cunoștințe a fost considerat a depăși suferința potențială cauzată animalului.
