Învățarea automată descoperă un compus natural pentru tratarea bolilor pulmonare
Un nou studiu publicat în Engineering a combinat învățarea automată (ML) și validarea experimentală pentru a identifica dihidromiricetina (DHM), un flavonoid natural, ca inhibitor potent al cascadei de semnalizare TGF-β/ALK5, având potențial terapeutic pentru fibroza pulmonară idiopatică (IPF).
IPF este o afecțiune pulmonară cronică, progresivă și cu risc vital, caracterizată prin alveolită difuză, distrugerea structurală și depunerea excesivă a matricei extracelulare, având o supraviețuire medie de doar 3 până la 5 ani. Tratamentul medicamentos actual, inclusiv pirfenidonul și nintedanibul, încetinește doar modest progresia bolii și nu poate opri sau inversa fibroza, ceea ce creează o nevoie urgentă de abordări terapeutice inovatoare.
În cadrul acestui studiu, cercetătorii au construit un model de clasificare ML, adaptat din cadrul Uni-Mol, pentru a prezice inhibitori ai căii canonice TGF-β/SMAD din produsele naturale. Modelul a fost antrenat și validat folosind date de afinitate din BindingDB și testat extern cu compuși din ChEMBL, obținând o performanță puternică cu o valoare a ariei sub curba de precizie-rechemare (AUPRC) de 0.936 și o valoare a ariei sub curba caracteristică a receptorului (AUROC) de 0.902.
Echipa a analizat o bibliotecă de peste 16.700 de produse naturale pe bază de plante și a prezis 408 inhibitori potențiali, dintre care 20 au fost selectați pentru confirmare experimentală. Utilizând un test cu raportor dual-luciferază, DHM a ieșit în evidență ca cel mai potent candidat, suprimând cascada de semnalizare TGF-β/SMAD. Experimentele in vitro au arătat că DHM a suprimat tranziția epitelială-mesenchimală (EMT) indusă de TGF-β1 în celulele A549 și transdiferențierea fibroblastelor în celulele MRC-5, reducând în același timp migrarea celulară indusă de TGF-β1.
Într-un model de șoarece provocat de bleomicină, DHM a atenuat leziunile fibroase și răspunsurile inflamatorii, îmbunătățind indicatorii funcției respiratorii și reducând acumularea de colagen și nivelurile de hidroxiprolină în țesuturile pulmonare. Investigațiile mecanistice au arătat că DHM vizează receptorul de tip I TGF-β, cunoscut și sub numele de ALK5, se leagă direct de domeniul său kinazic, reduce expresia sa pe membrană și reprimă activitatea sa kinazică, ceea ce duce la reglarea în jos a atât a căilor de semnalizare TGF-β dependente de SMAD, cât și a celor non-canonice.
Această cercetare reprezintă prima raportare a DHM ca inhibitor al căii TGF-β/SMAD identificat prin ML, cu eficacitate demonstrată împotriva IPF. Activitatea antifibrotică a DHM este mediată prin blocarea ALK5, care suprimă semnalizarea ulterioară, EMT și activarea fibroblastelor. Comparativ cu medicamentele disponibile în prezent, DHM prezintă un profil favorabil de siguranță și o solubilitate bună în apă, susținând promisiunea sa ca un candidat pentru dezvoltarea de medicamente anti-IPF. Aceste descoperiri subliniază, de asemenea, valoarea integrării metodologiilor computaționale și experimentale în descoperirea terapiei bazate pe produse naturale pentru bolile pulmonare complexe.
