Studiul pe pești zebra corelează genele neuronale modificate cu stările de hiperactivitate
Prezența alterată a unor fragmente minuscule de gene neuronale, numite microexoni, determină hiperactivitate în peștii zebra.
Aceasta este concluzia principală a unui studiu internațional condus de Universitatea Pompeu Fabra (UPF) și Centrul pentru Reglementare Genomică (CRG). Un model anormal al prezenței microexonilor neuronali duce la o stare de hiperactivitate caracterizată prin intensificarea activității neuronale și insomnie, frecvent asociate cu stresul și, de asemenea, cu tulburările neurodezvoltării. Reglementarea excitabilității este foarte bine conservată în evoluție, astfel că aceste descoperiri ar putea ajuta la înțelegerea mecanismului de bază al unor tulburări neurodezvoltamentale umane, precum autismul și schizofrenia, afecțiuni asociate cu mutații ale microexonilor.
Animalele trebuie să fie pregătite să reacționeze la stimuli externi și interni pentru a supraviețui. Această activare a sistemului nervos central, denumită excitabilitate, este extrem de conservată în regnul animal. Reglementarea corespunzătoare a excitabilității asigură un echilibru între stările de somnolență sau răspuns redus și insomnie și hipersensibilitate senzorială, două stări asociate cu stresul și tulburările neurodezvoltării.
Pentru a reglementa corect excitabilitatea în timpul dezvoltării și al maturității, organismele necesită o gamă variată de proteine, obținute prin splicing alternativ. Acest proces poate produce două proteine distincte din punct de vedere funcțional, având secvențe de aminoacizi similare, în funcție de prezența sau absența unuia sau mai multor microexoni.
Studiul publicat în Science Advances arată că, la peștii zebra, o modificare a prezenței microexonilor neuronali conduce la o stare de hiperactivitate. Larvele de pește anormale au un model de înot alterat și un somn redus. „Ele dorm mai puțin frecvent, pentru durate mai scurte și le ia mai mult timp să adormă”, explică Tahnee Mackensen, autor principal al studiului. Aceasta adaugă: „Este fascinant să vedem cum, analizând mișcările acestor larve transparente, putem evoca stările interne ale peștilor.”
Pe lângă modificările comportamentale, cercetătorii au descoperit că splicingul greșit alterează nivelurile de cAMP – un semnal produs în interiorul celulelor care reglează activitatea neuronală – făcându-le mai mult sau mai puțin excitate. „Peștii anormali sunt permanent supraexcitați”, clarifică Mackensen. Aceștia au o activitate crescută în creierul anterior și un semnal cAMP crescut, responsabil pentru hiperactivitate în timpul zilei. Totuși, această hiperactivitate poate fi normalizată prin manipularea cAMP-ului din punct de vedere farmacologic.
Conform studiului, reducerea cAMP-ului cu un inhibitor chimic scade activitatea peștilor mutați la un nivel normal, în timp ce menținerea unor niveluri crescute de cAMP în peștii normali prin medicamente – fie prin inducerea sintezei acestuia, fie prin reducerea degradării sale – imită comportamentul foarte excitat, confirmând că cAMP este esențial pentru generarea comportamentului de excitabilitate. Sau, în cuvintele omului de știință, „în neuroni, cAMP acționează ca un termostat pentru activitatea acestora.”
Constelația de schimbări comportamentale și neuronale observate la peștii zebra anormali a fost raportată anterior și la muște, într-un studiu similar al aceleași echipe. „Știm că alterarea acestor microexoni provoacă privare de somn atât la pești, cât și la muște”, explică Manuel Irimia, care a condus cercetarea. Acesta adaugă: „Acest mecanism este probabil conservat la mamifere, inclusiv la oameni, dar poate nu în exact aceeași manieră.”
La oameni, tulburările de somn și hipersensibilitatea senzorială sunt frecvente în tulburările neurologice precum autismul și schizofrenia, două afecțiuni despre care se știe că au o reglementare alterată a microexonilor.
Deși nu sunt cauzative pentru boală, știm că modificările în producția de proteine pot contribui la simptomele afecțiunii. În acest sens, este plauzibil să se studieze dacă tratamentul pentru restabilirea stării de excitabilitate la pești va corecta sau va ameliora simptomele și în alte specii.”
Această cale de excitabilitate reglată de cAMP este, de asemenea, implicată în anxietate și depresie. De aceea, Mackensen consideră că merită să continuăm investigațiile, deoarece „aceasta ar putea fi doar vârful aisbergului.”
