Lactatele și lactilarea: roluri diverse în adenocarcinomul ductal pancreatic
O revizuire cuprinzătoare publicată recent în Current Molecular Pharmacology subliniază rolurile esențiale și variate ale lactatului și ale modificării proteice asociate, lactilarea, în adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC).
Autorii demonstrează sistematic că recompunerea metabolică, generată de KRAS oncogenic și de un microambient tumoral complex, duce la o acumulare masivă de lactat, care depășește cu mult simplul produs secundar al glicolizei. Lactatul funcționează, astfel, ca un combustibil metabolic alternativ, o moleculă de semnalizare care activează căile pro-tumorale și un substrat crucial pentru reglementarea epigenetică prin lactilarea histonelor și a proteinelor non-histone.
Revizuirea detaliază modul în care lactilarea, catalizată de enzime precum p300/CBP, modifică funcția proteinelor pentru a stimula proliferarea tumorală, invazia perineurală și un microambient imunosupresor. De exemplu, aceasta polarizează macrofagele către fenotipul M2 și induce epuizarea celulelor T. „Analiza noastră subliniază că lactilarea nu este doar un mecanism de feedback intracelular, ci un mediator de semnalizare spațială care orchestrează comunicarea multicelulară în stroma densă a PDAC”, a declarat Dr. Zhe Liu.
Lucrarea evaluează, de asemenea, strategiile terapeutice care vizează metabolismul lactatului, inclusiv inhibitori ai lactatului dehidrogenazei A (LDHA) și transportorilor de monocarboxilați (MCT), subliniind potențialul acestora în combinație cu chimioterapia și imunoterapia.
În ciuda rezultatelor promițătoare obținute în studiile preclinice, autorii avertizează că traducerea clinică se confruntă cu obstacole semnificative, cum ar fi toxicitatea sistemică, plasticitatea metabolică și bariera desmoplastică unică pentru PDAC. Ei pledează pentru cercetări viitoare care să integreze transcriptomica spațială și modelele knockout condiționale pentru a descompune heterogenitatea tumorală și a dezvolta inhibitori specifici pentru locul afectat. Această revizuire oferă un cadru fundamental pentru înțelegerea rețelei de reglementare a lactatului și deschide noi direcții pentru terapiile țintite de precizie în una dintre cele mai mortale malignități.
