Metabolitii din sânge relevă conexiuni între stilul de viață și sănătatea creierului, înainte de apariția demenței
O analiză extinsă sugerează că metabolitii din sânge pot evidenția modul în care fumatul, indicele de masă corporală (IMC), utilizarea medicamentelor, microbii intestinali și alte expuneri interacționează cu cogniția și structura creierului cu mulți ani înainte de apariția demenței.
Un studiu recent publicat în revista Nature Aging a investigat relațiile dintre metabolitii din sânge, măsurile de imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) și cogniția generală în rândul adulților de vârstă mijlocie fără demență.
Modificările în metabolismul periferic au fost tot mai des asociate cu boli cerebrale, inclusiv boala Alzheimer (BA). Studiile au legat metabolitii din sânge, precum lipidele, lipoproteinele și aminoacizii, de fenotipuri asociate cu BA. Schimbările funcționale și structurale ale creierului, precum și modificările în markerii neuropsihologici, apar cu mulți ani înainte de manifestarea BA. În special, atrofia cerebrală și hiperintensitățile substanței albe sunt markeri neurodegenerativi și vasculari asociați cu BA.
Studiul modificărilor metabolice timpurii legate de aceste caracteristici ar putea ajuta la identificarea metabolitilor esențiali pentru etiologia bolii. Pe lângă genetică, exposomul (factori de stil de viață, utilizarea medicamentelor și alte expuneri de mediu) și microbiomul intestinal pot influența nivelurile metabolitilor, iar gestionarea acestora oferă oportunități de stabilizare a metabolismului și contracarare a modificărilor metabolice asociate cu boala.
În cadrul studiului prezent, cercetătorii au evaluat asocierea metabolitilor din sânge cu cogniția generală și markerii IRM în rândul adulților de vârstă mijlocie fără demență. Inițial, au fost măsurate nivelurile plasmatice ale 1.387 de metaboliti în rândul a 1.082 participanți din studiul Rotterdam. Apoi, echipa a evaluat relațiile transversale ale 991 de metaboliti frecvenți cu cogniția generală și markerii IRM în 1.068 de participanți, după preprocesarea datelor. Aceasta a relevat asocieri semnificative între 14 metaboliti și cogniție.
Niveluri crescute de uridină, 2-deoxiuridină, ergothioneină și două metabolite necaracterizate, precum și niveluri reduse ale șapte xenobiotice sulfatate și ale două metabolite necaracterizate, au fost asociate cu îmbunătățirea cogniției. După ajustarea pentru educație, 12 dintre aceste 14 asocieri au rămas semnificative; după o ajustare suplimentară pentru fumat, diabet și hipertensiune, toate cele 14 au rămas asociate nominal, dar nu au mai îndeplinit semnificația ajustată FDR.
În ceea ce privește markerii IRM, S-adenozilhomocisteina a fost asociată cu volumul leziunilor substanței albe, în timp ce 21 de metaboliti au fost asociați cu volumul total al creierului. Niciun metabolit individual nu a fost semnificativ asociat cu volumul hipocampului după corectarea pentru testele multiple.
Niveluri mai mari de 6-bromotirofan, glicerofosforilcolină, argininate, X-11787 și trei sphingomeline au fost asociate cu un volum cerebral crescut. Între timp, niveluri mai scăzute de N-lactoiltirozină, șase metaboliti legați de degradarea cofeinei și șapte metaboliti intercorelați, inclusiv acilcarnitine hidroxiolate și un acid gras dicarboxilic hidroxiolat, au fost asociate cu un volum cerebral crescut. Echipa a efectuat, de asemenea, o analiză de replicare într-un eșantion independent de 847 de adulți vârstnici din studiul Rotterdam. În această cohortă, nouă din 14 metaboliti au fost semnificativ asociați cu cogniția.
O a doua analiză de replicare a fost efectuată în cadrul proiectului Alzheimer Gut Microbiome (AGMP) cu 512 participanți; asocierile cu trei scoruri cognitive au fost investigate: scorul total întârziat al figurii Benson din Setul de Date Uniform (UDS), scorul Evaluării Cognitive Montreal (MoCA) din Centrul Național de Coordinare Alzheimer (NACC) și scorul de reamintire întârziată a poveștii Craft (CRAFTDRE). Șapte metaboliti au fost semnificativ asociați cu cel puțin un scor cognitiv. În cadrul analizelor de replicare RSI-4 și AGMP, toți cei 14 metaboliti asociați cu cogniția au fost semnificativi în cel puțin un test de replicare.
Cercetătorii au comparat, de asemenea, semnătura metabolitilor legată de cogniție cu incidența BA în cadrul cohortelor mai în vârstă RSI-4, găsind o concordanță puternică între metabolitii legați de cogniție și cei legați de diagnosticarea ulterioară a BA.
Analizele stratificate pe sexe au relevat dovezi sugestive ale interacțiunilor cu sexul pentru mai mulți metaboliti asociați cu markerii IRM și cogniția generală. În special, niveluri reduse ale cinci metaboliti, inclusiv glicocolat și taurocolat, au fost semnificativ asociate cu îmbunătățirea cogniției doar la femei. Pe de altă parte, niveluri mai mari de N-acetil-aspartil-glutamat au fost asociate cu îmbunătățirea cogniției doar la bărbați. Cu toate acestea, aceste descoperiri stratificate pe sexe au fost exploratorii și nu s-au replicat în cohorta mai în vârstă RSI-4.
În continuare, echipa a investigat cât de multă variabilitate a metabolitilor a fost explicată de caracteristici genetice, de stil de viață, microbiene, clinice și de utilizare a medicamentelor. Printre metabolitii legați de cogniție, caracteristicile de stil de viață au explicat o parte substanțială din variabilitatea a nouă metaboliti. De asemenea, caracteristicile clinice, utilizarea medicamentelor și cele legate de stilul de viață au fost factorii principali care au afectat variabilitatea metabolitilor asociați cu leziunile substanței albe sau volumul total al creierului.
Cercetătorii au evaluat, de asemenea, asocierile dintre metabolitii legați de cogniție și markerii IRM cu caracteristici clinice, factori de stil de viață, microbiota intestinală și utilizarea medicamentelor prin analize de regresie. Aceasta a relevat o asociere semnificativă a 13 (din 14) metaboliti legați de cogniție cu factori distincți de stil de viață. În mod specific, fumatul a fost asociat cu niveluri crescute ale metabolitilor sulfați și cu niveluri mai scăzute de 2′-deoxiuridină și uridină.
În plus, nivelurile observate de ergothioneină, corelate cu îmbunătățirea cogniției, au fost asociate cu un indice de masă corporală (IMC) mai scăzut, un consum mai ridicat de alcool și un nivel de educație mai înalt. Între timp, nivelurile mai scăzute de ergothioneină au fost asociate cu utilizarea de antiacide. Printre medicamentele și factorii clinici, medicamentele antidiabetice și diabetul au prezentat cele mai multe asocieri. IMC și consumul de alcool au arătat cele mai multe asocieri cu metabolitii legați de markerii IRM.
În special, 20 de metaboliti legați de markerii IRM au fost asociați cu consumul
