Modificările epigenetice permit celulelor canceroase să-și schimbe identitatea și să supraviețuiască tratamentului
Medicamentele destinate tratării cancerului sunt concepute pentru a opri tumorile.
Însă, în unele cazuri, atacul asupra tumorii poate ajuta o mică fracțiune de celule canceroase să devină mai rezistente la tratament. Un nou studiu realizat de cercetătorii de la Institute for Systems Biology (ISB) arată că celulele canceroase pot începe să scape de terapie mult mai devreme, deoarece tratamentul în sine declanșează un răspuns de stres care determină unele celule canceroase să intre într-o stare temporară de toleranță la medicamente.
Publicat în Nature Communications, studiul arată că celulele melanomului expuse la terapia țintită BRAF nu așteaptă pur și simplu ca mutațiile de rezistență să apară. În schimb, ele lansează un program de supraviețuire coordonat, care le împinge într-o stare temporară de toleranță la medicamente, permițându-le să reziste tratamentului cu mult înainte ca rezistența genetică permanentă să se instaleze.
Folosind tehnici de multi-omics de înaltă rezoluție și modelare computațională, cercetătorii au reconstituit ceea ce descriu ca fiind un „film molecular” al acestei tranziții, surprinzând cele mai timpurii evenimente care au loc la câteva ore sau zile după începerea tratamentului. În loc să compare celulele doar înainte de tratament și după ce rezistența s-a instalat deja, echipa a urmărit procesul de evadare în timp real, demonstrând că acesta urmează o secvență ordonată de evenimente, nu o deraiere aleatorie către rezistență.
„Tindem să credem că rezistența la medicamente este ceva ce se întâmplă mai târziu, după ce tumorile evoluează noi mutații”, a declarat Wei Wei. „Ceea ce vedem aici este că procesul de evadare începe aproape imediat. Celulele se reprogramază activ pentru a supraviețui șocului inițial al terapiei.”
Studiul s-a concentrat pe melanomul generat de mutații în gena BRAF, o țintă comună a terapiei de precizie. Deși aceste medicamente pot produce răspunsuri inițiale puternice, în multe cazuri tumorile găsesc o modalitate de a reveni.
Cercetătorii au descoperit că, în răspuns la tratament, celulele melanomului suferă o schimbare reversibilă, îndepărtându-se de identitatea lor originală, sensibilă la medicamente, către o stare mai primitivă, tolerantă la terapie. Această tranziție nu este aleatorie, ci se desfășoară prin două „valuri transcripționale” secvențiale care reorganizează progresiv activitatea genelor și identitatea celulară.
Mai impresionant, atunci când medicamentul este eliminat, celulele nu își retrasează pur și simplu pașii. Ele revin pe un alt drum, păstrând o formă de „memorie moleculară” a tratamentului anterior.
„Aceasta ne spune că rezistența nu se referă doar la mutațiile pe care le are o tumoră”, a afirmat Jim Heath. „Este, de asemenea, despre stările celulare în care tratamentul însuși împinge celulele canceroase – și cum aceste stări conturează comportamentul viitor.”
Un declanșator molecular timpuriu: stresul, NF-κB și remodelarea cromatinei
La baza acestui răspuns adaptativ se află NF-κB, un regulator bine cunoscut al stresului celular și supraviețuirii. Studiul arată că NF-κB nu este doar un marker general al stresului celular. Acesta acționează ca un declanșator timpuriu care transformă șocul terapiei țintite într-un program de supraviețuire. În mod specific, terapia țintită perturbă apărarea antioxidantă și duce la acumularea speciilor reactive de oxigen (ROS). Acest stres oxidativ activează NF-κB, care apoi generează schimbări ample în reglementarea genelor.
Odată activat, NF-κB recrutează enzime epigenetice care modifică cromatina – sistemul de ambalare care determină ce părți ale ADN-ului sunt deschise pentru citire și care sunt închise. În esență, răspunsul la stres începe să rescrie care instrucțiuni genetice poate accesa celula. O țintă cheie este SOX10, un factor de transcripție esențial pentru menținerea stării melanocitare. Pe măsură ce aceste gene de identitate sunt închise, celulele melanomului trec într-o condiție tolerantă la medicamente care le permite să persiste sub terapie.
În direcția unor tratamente mai durabile împotriva cancerului
Deși descoperirile sunt preclinice, ele sugerează o nouă strategie terapeutică: prevenirea celulelor canceroase de a intra în această stare de evadare de la bun început.
În loc să aștepte ca rezistența să apară, cercetătorii sugerează combinarea terapiilor țintite cu medicamente care perturbă programele epigenetice din aval ale acestui răspuns de stres, ajutând astfel la blocarea rutei de evadare în cea mai timpurie etapă, încă reversibilă.
Echipa a găsit, de asemenea, dovezi că căi similare induse de stres funcționează în alte tipuri de cancer, inclusiv cancerul pulmonar și cel colorectal, sugerând că acesta ar putea reprezenta un mecanism mai larg al rezistenței terapeutice. Mai general, lucrările reframează rezistența la cancer nu doar ca o problemă genetică, ci ca o problemă dinamică a stării celulare – una în care tratamentul în sine poate crea condițiile de stres care ajută unele celule tumorale să supraviețuiască, cu condiția ca acest program de evadare timpurie să fie blocat.
„Rezistența poate începe nu numai atunci când celulele canceroase dobândesc noi mutații, ci și atunci când tratamentul însuși împinge celulele supraviețuitoare într-o stare mai puternică și mai evasivă”, a spus Wei. „Dacă putem interveni devreme – la nivelul tranzițiilor de stare celulară – am putea extinde eficacitatea terapiilor țintite pentru mai multe tipuri de cancer.”
