Microbii intestinali pot influența cancerele legate de estrogen
O echipă de cercetători susține că microbiomul intestinal ar putea avea un rol mai complex decât simpla reciclare a estrogenului, dar transformarea axei endocrin-microbiom în țintă terapeutică pentru cancer va necesita dovezi cauzale și clinice mai solide.
Într-o recenzie recent publicată în revista npj Biofilms and Microbiomes, cercetătorii au analizat dovezile actuale privind modul în care interacțiunile dintre microbiom și sistemul endocrin influențează cancerele dependente de hormoni și au explorat potențialul acestora ca ținte terapeutice viitoare.
Cancerele de sân receptor-pozitiv la estrogen și multe malignități endometriale sunt considerate cancere majore dependente de hormoni, estrogenul fiind recunoscut ca un factor cheie în dezvoltarea acestora. Cercetătorii au observat că trilioane de microorganisme care trăiesc în corpul uman pot influența metabolismul hormonal. Aceste microorganisme pot modifica disponibilitatea hormonilor, pot produce compuși asemănători hormonilor și pot reglementa răspunsurile imune și inflamatorii, contribuind astfel la dezvoltarea cancerului. Înțelegerea acestei relații ar putea îmbunătăți strategiile viitoare de prevenire și tratament al cancerului. Este necesară o cercetare mecanistică și longitudinală suplimentară pentru a înțelege cum funcționează aceste interacțiuni la nivel biologic și pentru a distinge căile cauzale de asociații.
Microbiomul intestinal joacă un rol mai amplu în reglarea hormonilor decât s-a recunoscut anterior. Cercetările anterioare s-au concentrat asupra estrobolomului, un grup de bacterii intestinale care determină modul în care estrogenul este reciclat prin enzime precum β-glucuronidaza și sulfatasele. Aceste enzime pot reactiva conjugațiile de estrogen prin eliminarea unor marcaje chimice specifice, prelungind astfel expunerea organismului la estrogen activ. Această funcție a estrobolomului ar putea fi legată de cancerele dependente de hormoni, cum ar fi cancerul de sân receptor-pozitiv și cancerul endometrial.
Dovezile recente sugerează că microbiomul funcționează ca un partener endocrin activ, nu doar ca un reciclator de hormoni. Microbiota intestinală răspunde semnalelor gazdelor și poate procesa nutrienții din dietă pentru a produce molecule biologic active, influențând multiple căi endocrine, metabolice și la nivelul țesuturilor dincolo de intestin. Metabolitele lor reglează, de asemenea, inflamația, imunitatea și metabolismul, creând o axă endocrin-microbiom bidirecțională în care hormonii formează comunități microbiene, în timp ce microbiile modifică semnalizarea endocrină.
Microbii intestinali reglează estrogenul prin multiple căi. Pe lângă β-glucuronidază, enzimele bacteriene pot fie reactiva estrogenul, fie îl pot transforma în forme mai puțin active. Prin urmare, aceeași comunitate microbiană poate crește sau scădea expunerea la estrogen în funcție de compoziția sa, dietă, medicamente și starea de sănătate.
Microbii intestinali pot transforma, de asemenea, unii compuși de origine vegetală în metabolite care seamănă cu hormonii. Un exemplu cunoscut este S-equol, care este produs prin conversia enzimatică a izoflavonelor din soia de către anumite microbi intestinale. Spre deosebire de estradiol, S-equol se leagă preferențial de receptorul beta al estrogenului, sugerând că ar putea imita sau modula semnalizarea estrogenică într-un mod specific țesutului.
Alte metabolite microbiene, inclusiv enterolignanii, influențează de asemenea semnalizarea estrogenică. Deoarece nu toată lumea deține bacteriile necesare pentru a produce acești compuși, metabolitele microbiene ar putea ajuta în identificarea riscurilor de cancer și în ghidarea terapiilor endocrine personalizate.
Hormonii și microbiomul se influențează reciproc în mod constant. În timp ce microbiile intestinale reglează metabolismul hormonal, hormonii formează diversitatea și activitatea microbiană. Schimbările hormonale care au loc în timpul pubertății, sarcinii, menopauzei sau tratamentului hormonal afectează metabolismul microbilor, inclusiv căile acizilor biliari, carbohidraților și steroizilor. La rândul lor, aceste metabolite ale microbiomului intestinal pot influența disponibilitatea hormonilor și răspunsurile imune.
Studii recente sugerează că bacteriile pot detecta semnalele hormonale derivate din gazdă și pot ajusta creșterea și comportamentul lor în consecință. Aceste descoperiri sugerează că etapele de viață caracterizate prin modificări hormonale ar putea reprezenta perioade critice în care microbiomul influențează expunerea pe termen lung la hormoni și susceptibilitatea la boli.
Disfuncțiile axei endocrin-microbiom pot promova cancerul prin mai multe mecanisme. Dezechilibrul microbian, sau disbioza, este asociat cu inflamația cronică de grad scăzut și poate contribui la expunerea crescută la molecule microbiene care activează căile inflamatorii. Acest mediu inflamator poate, de asemenea, altera semnalizarea insulinică și metabolică, care poate lucra împreună cu estrogenul pentru a promova progresia tumorilor.
Studii sugerează că țesuturile mamare, uterine și endometriale pot găzdui comunități microbiene distincte care pot influența metabolismul local al estrogenului, răspunsurile imune și inflamația fără a modifica nivelurile hormonale circulante. Unele produse microbiene pot deteriora ADN-ul sau modifica reglementarea genelor prin mecanisme epigenetice, în timp ce altele produc acizi grași cu lanț scurt care afectează structura cromatinei și semnalizarea celulară. Împreună, aceste efecte locale și sistemice pot contribui la carcinogeneza dependentă de hormoni, deși dovezile în rândul oamenilor rămân în mare parte observaționale.
Microbiomul ar putea influența, de asemenea, răspunsurile la terapiile endocrine. Activitatea bacteriilor intestinale poate afecta metabolismul medicamentelor endocrine, inclusiv nivelurile metabolitului tamoxifenului și expunerea sistemică la endoxifen, principalul său metabolit activ. În mod similar, inhibitorii aromatazei pot afecta compoziția microbiotei intestinale. Deși aceste perspective sunt promițătoare, sunt necesare dovezi clinice mai puternice înainte ca tratamentele ghidate de microbiom să devină o rutină.
Cercetătorii investighează metodele țintite asupra microbiomului, cum ar fi probioticele, prebioticele, inhibitorii selectivi ai enzimelor, consorțiile microbiene definite, produsele bioterapeutice vii și transplantul de microbiotă fecală (FMT).
Studii experimentale sugerează că aceste strategii pot reduce activitatea enzimatică microbiană dăunătoare sau pot crește metabolitele benefice asemănătoare hormonilor. Totuși, cele mai multe dovezi sunt bazate pe studii de laborator sau studii de biomarkeri, mai degrabă decât pe studii clinice care examinează rezultatele în cancer.
În plus, există provocări continue legate de siguranța FMT, selecția donatorilor și procedurile standardizate. Autorii au menționat că consorțiile definite și bioterapeuticele vii ar putea oferi alternative mai sigure și mai controlabile la FMT-ul brut, dar aceste abordări necesită, de asemenea, validare clinică.
În ciuda avansurilor rapide, rămân provocări importante, deoarece cele mai multe studii umane demonstrează asociații mai degrabă decât relații directe de cauzalitate. În plus, variațiile în dietă, medicamente, statutul menopausal, locația geografică și
