„`html
Studiul arată cum leucemia generează medii inflamatorii în plămâni
Leucemia mieloidă acută (LMA) nu doar că invadează plămânii, ci transformă și țesutul pulmonar pentru a crea un mediu inflamator care favorizează expansiunea celulelor tumorale și afectează funcția respiratorie.
Acest lucru este demonstrat de un studiu publicat în Nature Immunology, co-conducerea fiind realizată de Dr. Manel Esteller, cercetător ICREA, șef al Grupului de Epigenetică a Cancerului la Institutul de Cercetare Sant Pau, și Dr. Iannis Aifantis de la New York University Grossman School of Medicine.
Utilizând tehnici avansate precum transcriptomica la nivel de celulă unică și transcriptomica spațială, modele experimentale pe animale, probe umane și date clinice, cercetătorii au observat că celulele leucemice s-au acumulat în regiunile alveolare și vasculare, perturbând integritatea capilară și alterând atât celulele structurale, cât și răspunsul imun al plămânului.
Studiul a identificat, de asemenea, galectina-9 și axa IL-33/IL1RL1 ca potențiale ținte pentru reducerea acestei complicații grave a bolii.
LMA este o leucemie agresivă caracterizată prin acumularea celulelor mieloide imature în măduva osoasă. Deși progresele în înțelegerea biologiei sale și dezvoltarea tratamentelor țintite au îmbunătățit supraviețuirea, complicațiile grave în stadiile incipiente ale bolii rămân frecvente. Acestea includ insuficiența respiratorie cauzată de infiltrarea celulelor leucemice în plămâni, un fenomen a cărui biologie a fost puțin înțeleasă până acum.
„Am conceput un studiu amplu deoarece aceasta a fost o întrebare complexă care a necesitat combinarea cercetării fundamentale cu o posibilă traducere clinică. Am folosit tehnologii de ultimă generație pentru a studia celule individuale, a analiza locația lor în țesutul pulmonar și a efectua experimente funcționale atât în modele animale, cât și în probe umane”, afirmă Dr. Esteller.
Cercetătorii au observat în diferite modele animale de LMA că celulele leucemice au ajuns la plămâni prin sânge și s-au acumulat în special în regiunile alveolare și perivasculară, aproape de capilare și celulele epiteliale responsabile pentru schimbul de gaze între aer și sânge. Din aceste zone, celulele au putut traversa peretele vascular și intra în stroma pulmonară.
„Primul lucru pe care l-am observat a fost că, atunci când celulele leucemice ajung la plămâni, acestea alterează funcția diferitelor tipuri de celule din organ. Ele nu doar că invadează țesutul; creează o nișă – un mediu care susține persistența și expansiunea lor”, explică Dr. Esteller.
Acest mediu favorabil a fost caracterizat prin remodelarea extinsă a arhitecturii pulmonare. Plămânii animalelor afectate au arătat o creștere a permeabilității vasculare, o reducere a celulelor endoteliale și o scădere a populațiilor esențiale pentru schimbul de gaze, inclusiv aerocitele capilare și celulele epiteliale alveolare de tip 1.
În același timp, numărul fibroblastelor și miofibroblastelor, celule implicate în repararea țesutului și fibroză, a crescut. Analizele au arătat, de asemenea, o depunere crescută de colagen, indicând că infiltrarea leucemică poate induce remodelarea fibrotică a plămânilor și reduce progresiv capacitatea lor funcțională.
Experimentele funcționale efectuate pe animale au confirmat că aceste modificări au avut consecințe respiratorii. Animalele cu infiltrare pulmonară au arătat o creștere a volumului de aer mișcat cu fiecare respirație, ceea ce corespunde unei reacții compensatorii la funcția pulmonară afectată. De asemenea, pierderea integrității vasculare a crescut pe măsură ce încărcătura leucemică din țesut a crescut.
Un alt rezultat major al studiului a fost identificarea unei reacții inflamatorii extinse în plămânii infiltrați. Această reacție a afectat celulele din vasele de sânge, țesutul pulmonar și sistemul imunitar, activând mecanisme legate de inflamație, privarea de oxigen și daune celulare, inclusiv căi mediate de IL-6, TNF și interferoni.
Activarea a fost reflectată, de asemenea, în niveluri crescute ale numeroaselor citokine și chimiokine inflamatorii în plasma animalelor și în fluidul bronhoalveolar. Modelul a fost reproducibil în diferite modele de șoareci de LMA cu modificări genetice distincte, indicând că fenomenul nu este restricționat la un subtip specific al bolii.
Transcriptomica spațială a arătat că inflamația nu era restricționată la zonele din jurul celulelor tumorale, ci s-a extins pe scară largă în întregul țesut pulmonar. Unele dintre cele mai puternice semnale inflamatorii au fost observate în endoteliu, una dintre populațiile celulare situate cel mai aproape de celulele leucemice.
„Celulele tumorale stabilesc o rețea de interacțiuni cu celulele din jurul lor. Această comunicare alterează atât structura plămânului, cât și răspunsul imun local și ajută la amplificarea inflamației”, explică Dr. Esteller.
Această perturbare a răspunsului imun a dus la o transformare profundă a populațiilor celulare prezente în plămâni. Mai multe populații care participă la inflamație au crescut: neutrofilele activate, care acționează ca prima linie de apărare; macrofagele interstițiale, care monitorizează țesutul pulmonar și curăță resturile celulare; și monocitele nonclasice, celule imune care ajută la reglarea inflamației. În același timp, limfocitele T și B, esențiale pentru recunoașterea și combaterea celulelor tumorale, au scăzut. Rezultatul a fost un mediu pulmonar mai inflamator, care era mai puțin eficient în controlul leucemiei.
Această situație se aseamănă mai mult cu ceea ce este descris în COVID-19 decât cu cancerul pulmonar. Atât în LMA, cât și în COVID-19, monocitele cresc, în timp ce limfocitele T și B și celulele NK – care ajută la identificarea și eliminarea celulelor anormale – scad. În cancerul pulmonar, în schimb, activarea inflamatorie este mai limitată și este concentrată în principal în primele celule de apărare imunitară, cum ar fi neutrofilele, monocitele, macrofagele și celulele dendritice, în loc să se extindă pe scară largă în întregul sistem imunitar. LMA a prezentat, de asemenea, caracteristici specifice în modelele analizate, inclusiv o creștere a monocitelor nonclasice și o activare deosebit de extinsă a căii IL-6/JAK/STAT3, unul dintre mecanismele care ajută la amplificarea și susținerea inflamației.
Analiza interacțiunilor celulare a identificat mai multe molecule implicate în comunicarea dintre celulele LMA și țesutul pulmonar. Cercetătorii s-au concentrat în special pe galectina-9 și axa formată de citokina IL-33 și receptorul său IL1RL1, cunoscut și sub numele de ST2. Ambele căi par să ajute celulele leucemice să profite de semnalele generate în plămânii inflamați pentru a persista și a se extinde în organ.
„Galectina-
