Un nou mecanism molecular descoperit în boala cardiacă ereditară frecventă
Un studiu realizat de Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC), în colaborare cu o echipă internațională de cercetare, a identificat un nou mecanism molecular implicat în cardiomiopatia hipertrofică, cea mai comună boală cardiovasculară ereditară.
Cercetarea, publicată în Nature Cardiovascular Research, demonstrează de asemenea că mavacamten – prima terapie țintită disponibilă pentru această afecțiune – este eficientă în cazul diferitelor tipuri de mutații genetice.
Cardiomiopatia hipertrofică este cea mai frecventă boală cardiacă ereditară și reprezintă principala cauză a deceselor subite cardiace în rândul tinerilor și sportivilor. Conform datelor epidemiologice furnizate de Fundația Spaniolă a Inimii și de rețeaua de cercetare cardiovasculară din Spania (CIBERCV), această afecțiune afectează aproximativ 1 din 250 până la 500 de persoane din populația generală. În Spania, se estimează că 95.230 de persoane trăiesc cu această boală.
Boala se caracterizează prin îngroșarea anormală a mușchiului inimii (hipertrofie) și contracții excesive (hipercontractilitate) ale cardiomiocitelor, celulele musculare cardiace responsabile pentru generarea forței la fiecare bătaie a inimii. Îngroșarea poate obstrucționa fluxul de sânge din inimă, în timp ce contracțiile anormal de puternice pot perturba ritmul normal, în cazuri severe având consecințe fatale.
Cardiomiopatia hipertrofică este cauzată de mutații în genele care codifică proteinele sarcomerice, mecanismele moleculare ale inimii. Printre acestea, gena MYBPC3, care codifică proteina de legare a miozinei cardiace (cMyBP-C), este una dintre cele mai frecvent implicate.
Studiul recent reprezintă un progres important în înțelegerea bolii. „Lucrarea noastră se concentrează pe mecanismul molecular al unui subgrup de mutații MYBPC3 care, spre deosebire de cele mai frecvente tipuri de mutații, nu reduc nivelurile proteinei, ci alterează capacitatea acesteia de a interacționa cu alte proteine cardiace”, explică Laura Sen Martín, autor principal al studiului. „Până acum, mecanismul precis prin care aceste mutații cauzează boala nu era bine definit.”
Pentru a aborda această problemă, echipa a introdus varianta R502W a cMyBP-C în șoareci, generând un model animal care reproduce caracteristicile cheie ale bolii. Analiza acestui model a relevat că mutația reduce capacitatea cMyBP-C de a interacționa cu miozina, motorul molecular responsabil pentru contracția inimii. Conform autorilor, această perturbare reprezintă un nou mecanism patogenic identificat pentru acest subgrup de pacienți.
Având în vedere că mutația R502W declanșează evenimente moleculare distincte față de cele observate în alte tipuri de mutații, echipa CNIC a evaluat eficacitatea mavacamten – singurul medicament țintit disponibil în prezent pentru cardiomiopatia hipertrofică – în noul model de șoareci.
Mavacamten acționează asupra miozinei, modulând activitatea acesteia și reducând hipercontractilitatea cardiacă excesivă. Rezultatele au arătat că tratamentul a oprit remodelarea patologică a mușchiului cardiac atât în modelul R502W, cât și în modelul cu pierdere completă a cMyBP-C. Totuși, doar șoarecii cu mutația R502W au arătat o toleranță îmbunătățită la exerciții fizice.
Medicamentul s-a dovedit de asemenea eficient în țesutul cardiac uman generat în laborator, obținut din cardiomiocite derivate din celule stem pluripotente induse, unde a redus forța contractilă excesivă a țesutului bolnav. Aceste descoperiri susțin relevanța clinică potențială a rezultatelor.
Mavacamten și moleculele înrudite transformă tratamentul pacienților cu cardiomiopatie hipertrofică; cu toate acestea, nu toți pacienții răspund în aceeași manieră. Studiul nostru sugerează că această variabilitate în eficacitate nu se datorează mutațiilor diferite purtate de pacienți”, afirmă Dr. Jorge Alegre Cebollada.
În general, studiul confirmă că mavacamten este eficient indiferent de mecanismul molecular care stă la baza dezvoltării bolii, extinzând spectrul pacienților care ar putea beneficia de tratament. În plus, noul model de șoarece dezvoltat reprezintă un instrument valoros pentru testarea viitoarelor terapii țintite pentru acest subgrup de pacienți. „De exemplu, modelul nostru experimental poate fi utilizat pentru a explora dacă administrarea timpurie a mavacamten îmbunătățește rezultatele terapeutice, o întrebare importantă care rămâne nerezolvată în contextul clinic”, încheie Laura Sen Martín.
